2010版GMP实施后洁净室设计风量的探讨

2014-04-04云南化工设计院有限公司昆明650041

化工设计 2014年6期

关键词：洁净室洁净度换气

杨毅云南化工设计院有限公司昆明 650041

问题探讨

2010版GMP实施后洁净室设计风量的探讨

杨毅*云南化工设计院有限公司昆明 650041

通过对2010版GMP洁净度级别的分析，结合国内外文献对洁净区净化的理论研究，提出了工程设计中洁净室设计风量的取值方法。

洁净区换气次数不均匀分布计算扩大主流区

GMP(Good Manufacturing Practice良好生产规范)是一种特别注重制造过程中产品质量与卫生安全的管理制度，是应用于制药、食品等行业的强制性标准。

世界上第一个国家级的食品药品管理机构是美国食品药品管理局(FDA-Food and Drug Administration)。1963年FDA制定了药品的良好生产规范(GMP)，并于1964年开始实施。1969年世界卫生组织(WHO)要求各会员国政府制定实施药品GMP制度，以保证药品生产质量。

我国第一部GMP颁布于1988年，1992、1998年分别进行了修订。2011年3月1日，中国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称2010版GMP)正式施行。

我国GMP中规定：应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。

2010版GMP结合我国的实际情况，涵盖了欧盟、美国FDA和WHO对GMP的基本要求，其中硬件方面参照欧盟标准，软件方面参考美国FDA标准，其严格程度为中国制药史上之最。新版GMP的高标准主要体现在洁净度级别和软件管理两方面。在硬件方面，洁净度级别是核心，各洁净级别之间压差梯度比原标准有所提高。

1 2010版GMP对净化空调的系统要求

无菌制剂是药品中风险最大的剂型，主要包括大输液、冻干粉针和水针等。2010版GMP对无菌药品的生产环境提出了更高的要求，专设了无菌药品的附录，对洁净度级别及监测提出了新的要求。

2010版GMP明确提到，洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准，即在生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在现场操作的状态下也必须达标。生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟(指导值)自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。相比98版GMP增加了“动态”达标的要求。

2010版GMP规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度。而98版GMP的要求是不低于5Pa。

关于洁净区分级，98版GMP是分为100级、1万级、10万级和30万级四个级别，2010版GMP分为与欧盟标准相当的A级、B级、C级和D级四个级别。相比98版GMP洁净度要求提高了。

这些新的标准都对制药企业的空气净化系统和灭菌设备提出了更高的要求。同时对HVAC系统的设计、验证也给予了新的挑战。

2010版GMP每个级别的洁净度都分别规定了“静态”和“动态”的空气悬浮粒子标准。以每立方米≥0.5微米的悬浮粒子最大允许数为例说明如下：

(1) A级：静态3520(相当于98版GMP的100级)，动态3520。

(2) B级：静态3520，动态352000(相当于98版GMP的1万级)。

(3) C级：静态352000，动态3520000(相当于98版GMP的10万级)。

(4) D级: 静态3520000，动态不作规定。

A级洁净度级别最高，应用于高风险操作区，需要设置单相流系统才能达环境要求，其投资和运行成本都很高。

C和D级洁净度级别较低，应用于重要程度较低的洁净操作区。一般设置非单相流系统即可。

B级应用于A级区所处的背景区域。其特点是静态洁净度和动态洁净度的级别差距大。如何确定B级洁净区的气流形式，是整个净化空调系统的关键所在。

对工程设计而言，通常都是根据截面风速确定单相流系统的送风量，根据换气次数确定非单相流系统的送风量。比如，在现行《医药工业洁净厂房设计规范》GB 50457-2008中就规定了为保证空气洁净度等级(静态值)所需的最低换气次数。

由于2010版GMP新增了“动态”的空气悬浮粒子标准，仅按现行《医药工业洁净厂房设计规范》中的最低换气次数计算送风量就有可能不满足GMP的要求。

2 洁净室系统送风量的确定

对2010版GMP四个级别的洁净度分析可知：A级的静态和动态指标一样； B级和C级的静态和动态指标不一样，静态指标比动态指标高1到2个级别；D级只有静态指标要求。

2.1 A级区域的设计风量

A级区域其洁净度要求级别高且“静态”和“动态”标准一致，需要用单相流的气流组织系统型式才能达到其环境要求。在其工作区域要形成层流系统，必须均匀送风。98版GMP的指导风速值为0.25m/s，2010版GMP指导风速值为0.36～0.54m/s，新版增加了1.44～2.16倍。

在工程设计中通常选用超净工作台或层流罩来维持该区的环境状态，根据A级区域的面积和层流风速即可确定系统送风量。

2.2 C和D级区域的设计风量

C和D级区域应用于生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。其中C级的静态洁净度为原先的万级，动态洁净度为原先的十万级；D级的静态洁净度为原先的十万级，动态洁净度不作要求。C和D级的洁净度要求较低，一般采用乱流的气流组织系统型式来达到其环境要求。

根据不均匀分布理论法，按照文献2的计算示例的结果:某一位于工业城市郊区的C级洁净室，设定1人工作，新风比取值25%，采用常规的粗效、中效、高效三级过滤流程。在静态C级时，理论计算的换气次数为9.7次/时；在动态D 级时，理论计算的换气次数为8.8次/时。

根据上述示例，在执行2010版GMP的工程项目C和D级区域的设计中，仍可以参照在现行《医药工业洁净厂房设计规范》推荐的换气次数进行系统送风量的确定。

2.3 B级区域的设计风量

B级应用于A级区所处的背景区域。静态洁净度为原先的百级，动态洁净度为原先的万级。仅考虑静态百级，按照满室层流设计，建设投资和运行费用太高；仅考虑动态万级，按照乱流洁净室设计，在现有的空调设计手册中，尚没有B级洁净室送风量的计算公式。通常国外文献推荐的换气次数为60～80次/时，甚至有的高达100次/时以上。

B级区的换气次数怎样计算确定，作为工程设计人员通常没有能力和时间进行理论研究和验证。在实际的工程项目中，一般设计都是直接采用国外文献推荐的换气次数。这样就形成了两个弊端：一是由于个人理解不同引用的数据差异较大；二是理论依据不足。

按照文献1中的计算示例的结果:某一典型区域的B级洁净区，静态期间按无人考虑，新风比取值10%，新风采用粗效、中效、亚高效三级过滤流程。理论计算的换气次数下限仅为38次/时，B级区在20min内从7级自净到2级换气次数为27.5次/时。

文献1结合不均匀分布计算理论和扩大主流区理论提出了根据工程实际计算B级区换气次数的方法，并且进行了实例验证。该文得出了以下结论：

(1) 在通常环境条件下计算出B级区的换气次数的下限仅为国外文献推荐的60～80次的40%～60%。

(2) 可能仅需要27.5次的换气次数就可以满足B级区所需要的20min的自净时间。

根据以上理论计算结果和分析，结合工程实例的运行效果，推荐B级区的换气次数为50次。