生物医药中试平台建设

张福生 本溪市生物医药工程技术中心 本溪 117000

中国药都创新园已经建设了八大平台:①医药信息公共服务平台;②专利技术服务平台;③医药测试仪器服务平台;④生物医药注册认证技术服务平台;⑤医药临床研究技术服务平台;⑥新药安全评价技术服务平台;⑦试验动物技术服务平台;⑧创新药物临床前研究技术服务平台。但未建设生物医药中试平台，所以中试平台建设是必要的。平台建设分中药中试平台、生物制药中试平台、化学药中试平台。

生物医药中试平台是以提高医药中试公共服务能力，关键共性技术创新能力及产业水平为目标，以中药现代化先进技术、生物技术为支撑，重点开展疫苗、基因工程类药物、传统中药现代化的中试放大，集中试、研发、人才培养、技术集成与综合服务为一体的医药中试平台。专项建设侧重在符合GMP 条件的生物制剂、现代中药、化学合成药三个中试平台的建立，使其相关技术、设施、检测分析、纯化仪器、专业技术人才、管理人才等资源共享，优化集成，开放、融合，提高创新资源的使用效率。在坚持市场化运作的前提下突出公共服务。

1 中试平台建设的主要内容

生物医药中试平台的建设，需使上游研发平台和下游规模化运营达到一体化。建筑工程主要包括:中药中试车间、生物医药中试车间、化学药中试车间、实验室及仓库等车间楼和房屋建筑内容。总建筑面积5400 平方米，分三个厂区建设。包括中药设备选型、在药物合成的单元过程中中试设备选型、生物医药设备选型。按GMP 技术要求安装设备。

公用工程的压缩空气、氨气、冷冻盐水、液氮、循环水、纯水、蒸汽、高温导热油、真空、暖通、供电等设施按照相关规范设计安装。

2 中试平台建设方案的设计原则［3］

中试平台建设采用原创技术与引进技术相结合的方式，以适合于现代中药、生物医药、化学药生产所需的关键共性技术为核心，突出创新与集成，以国家生物医药发展规划的相关技术为基础，引进国际前沿的制药技术提升公共服务中试平台的水平及创新能力。

中试平台的建设重点应放在公共基础设施上:在基地生产布局设计上，要利用相关科目的共性和个性的差异，处理好项目研制线的整体与局部的关系。所有生产线都应做到只要略加改造即可成为新线的要求。设备的购置也应把重点放在基础设备上，对于专业性强、时间使用期短的设备，尽量采用租赁或厂家合作购置的形式，以利于专业设备在专业技术转让后能够有效利用、避免闲置。为此，中试设备添置应以合成设备、生物制药设备、中药提取设备、分离纯化设备、细胞培养及通用制剂设备、质量控制设备为重点。

通过市场化的运作机制，引进高级专业技术人才，以在职、兼职相结合方式建立一支稳定的专家队伍、专业技术人员队伍采取客座教授方式吸引国内外一流的人才。

3 中试平台建设方案的选择

3.1 中试平台建设条件［4］

中国药都生物医药中试平台是由辽宁省科技厅与企业共同投资，采取现代企业制度运作的一个高科技经济实体和服务平台，对来自药都企业的项目进行中试研究开发。

目前药物的研究分三类:中药、生物技术药、化学药。

(1)中药是从植物中提取的粗提物，有效部位为活性成分的单体结构。植物药中中药是我国的特色，中药的中试条件一般国产的仪器设备即可，主要建立一些具备新的剂型的设备如制粒机，包衣、滴丸，包装、胶囊填充等仪器，设备。

(2)生物技术药物要求高，由于生物技术药物是从国外发展起来的，因此一些条件和设备均需要进口。首先要有成熟的生物技术，有构建的目的基因及一套发酵、提取、纯化、冻干的条件，而且每一道工序都要严格控制，否则产品的产量和纯度都难以达到理想的要求。生物药中试所需要的仪器设备如发酵罐、连续流离心机、毛细管电泳仪、高效液相色谱、冻干机、质谱、红外、紫外等设备仪器。

(3)化学合成的仪器和设备，由于过去主要是化学制药，现在化学药也是主流，因此这一类多数药厂都具备一定设备和技术条件，适当的填补即可满足中试条件。

上述制药的方法均需要制剂的方法和条件，以及质量控制的方法和条件，因此有些条件可以共用，技术也可以交叉进行。

3.2 中试平台建设模式选择

中试平台是一个投资大、消耗大、且前景看好的技术平台，在我国目前还不多，中试技术平台不是研究所、科研单位，建立好不好影响不大，但中试平台的建设费用较大，因为中试平台要有许多技术作为支撑，许多条件提供服务，要同时能够容纳多个课题进行开发，有一批人员为之服务;有一些配套的设置，如信息的提供、各种试剂和消耗性材料的提供。因此，中国药都生物医药中试平台建设，采用企业先出资建设、政府资金补贴模式建设。

3.3 平台建设工艺技术选择

中药的工艺技术路线:①原料药的提取;②制剂;③质量控制。

生物药工艺技术路线:①生物制药如微生物制药、新型发酵制药、转基因制药、细胞培养制药等制药;②生物制药的分离纯化技术;③质量控制。

化学药物的工艺技术路线:①合成;②制剂;③质量控制。

3.4 中药中试平台工艺技术选择

3.4.1 中药提取技术选择［5］

由于传统提取方法提取率低、工艺复杂、质量差等缺点，为此选择现代提取技术解决传统问题。

(1)动态逆流提取技术

该项技术是目前应用于中成药生产过程中的一种新型生产技术，可以显著提高提取收率，缩短提取时间，减少有效成分的遗失，节省能源。该设备的设计基于高效的连续逆流浸出原理，主体设备由螺旋送料器、螺旋推进式连续逆流浸出舱、独特设计的连续固—液分离机构、连续排渣机构及传动机构构成，并可以选择配备先进的计算机智能控制。在整个提取过程中，计算机全程自动控制，固体物料和溶媒始终保持相对运动并均匀受热，连续更新不断扩散的界面;始终保持理想的料液浓度差;有效成分提尽率大，提取速度快，提取率可提高10% ～30%。

(2)超声波提取技术

在原有的中药提取设备中加入超声波装置，利用超声波的穿透力，可数倍地缩短中药的提取时间，提高所需成分的收率。超声波中药材提取，提取率比传统工艺显著提高，其优点如下:①超声波提取效率高。超声波独具的极端物理特性，能促使植物组织破壁或变形，使中药有效成分提取更充分，提取率比传统工艺显著提高达50% ～500%;②超声波提取时间短。超声波强化中药提取通常在24 ～40 min 即可获得最佳提取率，其提取时间较传统工艺方法缩短2/3 以上，因此药材原材料处理量大;③超声波提取温度低。超声波提取中药材的最佳温度在40 ～60 ℃，因此不需要配备锅炉来提供加热蒸气，有利于节约能源和改善环境污染。更重要的是对遇热不稳定、易水解或氧化的药材中的有效成分具有保护作用;④超声波提取适应性广。超声波提取中药材不受中药材成分性质、分子量大小的限制，适用于绝大多数中药材和各类成分的提取;⑤超声波提取的药液杂质少，有效成分易于分离、纯化;⑥超声波提取简单易行，设备的维护和保养方便。

(3)微波提取技术

该项技术采用微波的原理，在现代中药提取装置中加载微波技术，利用微波的快速穿透力，在较短的时间内完成中药的提取、提高有效成分的收率。

在微波场中，各种物料吸收微波能力的差异使得基体物质的某些区域或萃取体系中的某些组分被选择性地加热，从而使得物质内部产生能量差或热能差，被萃取的物质得到足够的动力从基体物料中分离。微波提纯是里外同时加热，且没有高温热源，消除了热梯度，从而使提纯质量大大提高，有效保护了中药中的有效成分;可穿透式加热，大幅节省提纯时间;同样的原料用常规方法需两三次提净，而在微波场中可一次提净，提纯能力大幅提高;微波提纯物纯度高，可水提、醇提、油提，适用广泛;此外，还具有后处理方便、溶剂用量少、生产线整体造价低等优点。

(4)超临界二氧化碳萃取技术

超临界萃取技术可以从多种液态或固态混合物中萃取出待分离组分。常用的流体为CO2，因CO2无毒，非易燃易爆、廉价、临界压力和温度较低，易于安全的从混合物中分离出来。与传统的提取分离法相比，超临界萃取技术最大的优点是可在近常温条件下提取分离不同极性、不同沸点的化合物，几乎保留产品中全部有效成分，无有机溶剂残留;产品纯度高，收率高，操作简单，节能;通过改变萃取压力，温度或添加适当的夹带剂，可改变萃取剂的溶解性和选择性。针对挥发性成分及脂溶性成分，并且因为超临界CO2流体溶解和渗透能力强、扩散速率快，且在连续流动条件下进行的，萃取产物被不断移走。工艺流程简单，步骤少，效率高。超临界CO2流体溶剂性质在很宽广的范围内可以调控，只要简单改变温度压力可使溶质溶解度发生很大变化，从而为高选择性提取分离提供了可能，其最大的优点是将提取、分离(精制)去溶剂多个过程合为一体，极大简化传统的工艺流程。

3.4.2 中药分离技术平台［5，6］

分离纯化技术是改变传统中药制剂“粗、大、黑”的关键。传统的方法应用很广，但也有很多缺点，一是成本高，二是药物成分如生物碱、甙类、有机酸等有效成分均有不同程度的损失，而多糖和微量元素的损失尤为明显。为此选择现代分离技术可以解决这个问题。

(1)大孔树脂吸附技术

大孔吸附树脂于70年代未开始应用于中药化学成分的提取分离，是提取分离水溶性成分的一种有效方法，有助于制剂工艺的改进。如用于二三七、人参中总皂苷的分离，提取率高，并能除去糖类等水溶性杂质及大部分脂溶性杂质，也可用于绞股蓝皂苷的分离提取、白芍总苷的分离等。

该项技术在中药分离过程中，减少有机溶剂使用的种类和用量，适宜工业化生产，所使用的溶剂易回收，活性物质提取程序少，成本低，纯度高。

(2)膜分离技术

膜分离根据使用的膜种类、分离对象、操作方式等不同具有复杂的分离机理。被分离物质的粒度、相对分子量、溶解度、相互作用力、扩散系数等参数会直接影响膜分离的效率。在中药研究中的膜分离过程一般以过滤式为主。其机理是以组分的分子大小为主要分离根据，包括微滤、超滤、反渗透等方式。在实际分离过程中，以标准化操作及组分的重现性为前提，通过对分离操作方式、压力、温度、浓度、流速、时间等主要参数的考察形成一套普遍性的、操作稳定的膜分离方案。

(3)絮凝澄清技术

该技术主要是利用不同的絮凝剂，如壳聚糖等。在中药分离、除杂过程中利用澄清剂的吸附作用，除去中药中的杂质和一些无效的大分子物质，可代替乙醇;同时还可除去中药提取物的重金属等。

(4)分子蒸馏技术

在实际的工业化应用中，分子蒸馏技术与常规蒸馏技术比较具有以下明显的优势:①对于高沸点、热敏性及易氧化物料的分离，分子蒸馏提供了最佳分离方法。因为分子蒸馏是在很低温度下操作，且受热时间很短;②分子蒸馏可极有效地脱除液体中的低分子物质(如有机溶剂、臭味等)，这对于采用溶剂萃取后液体的脱溶是非常有效的方法;③分子蒸馏可有选择的蒸出目的产物，去除其他杂质，通过多级分离可同时分离2 种以上的物质;④分子蒸馏的分离过程是物理过程，因而可用于蒸馏天然鱼肝油浓缩维生素A、提取浓缩药用级合成及天然维生素E 及β -胡萝卜素等，通过分子蒸馏获得激素缩体、制取氨基酸及葡萄糖衍生物等。

(5)层析分离

色谱方法由分析型逐渐发展到制备型，其应用领域不断扩展。中药属于天然化学品范畴，成分多而结构复杂，有效成分的分离、纯化很困难，色谱分离技术无疑是这类物质精细分离的有效手段。

(6)大孔吸附树脂色谱法改进新药制备工艺。大孔吸附树脂色谱法在新药研究中的应用近年较多，适用的新药类别有4 种:中药有效成分的粗分与精制;单味中药有效部位的制备;中药复方有效部位的制备;中药复方制剂中糖、氨基酸、多肽等水溶性杂质的去除，以降低服用剂量或吸湿性。

3.5 生物制药中试平台的选择

为了解决中国药都生物医药发展的瓶颈中试工艺研究和工艺放大等领域的问题，为国内众多的科学家、研究机构在其前期研究工作中已发现的许多具有临床应用前景的新的细胞因子或重组蛋白，顺利帮助其进行工艺研究和质量控制研究，加快此类产品进行临床前研究和临床研究的速度，加快其科技成果的转化和产业化进程。为此，建设了生物制药、分离纯化、质量控制、制剂等技术服务平台。

(1)大规模哺乳动物细胞培养技术服务平台

近十余年来，国际生物医药界发展最为迅速的领域之一是建立在哺乳动物大规模培养、蛋白质高效表达技术上的新型特效药物。本平台建成后，将形成从5L ～250L 的哺乳动物细胞培养体系，每年可以完成10 ～20 个哺乳动物细胞表达的蛋白质药物的中试工艺研究任务。同时，可以利用平台的设备条件，为国内外制药企业和生物医药研发机构制备符合国际GLP 标准的临床前研究用药。

(2)蛋白质表达、纯化技术服务平台

生物制药其终产物都是蛋白质或多肽等生物大分子，在其工艺研究中，生物大分子物质的分离纯化是一个十分关键的工艺环节，本平台建成后，将能完成从微克级到数十克级的蛋白质纯化工艺研究，具备多种蛋白质纯化手段，每批次样品处理量最大可达10L，每批次蛋白质纯化量可以达到数十克。

(3)质量控制研究技术服务平台

一个生物医药技术产品从实验室走向市场的过程中，对其中间体、原液及其成品的质量控制是十分重要的。建立生物制药质量控制研究技术服务平台，对于加快成果转化，推进产业化进程实属必要。本平台主要依据政府监管部门的相关法律、法规和技术要求，结合生物制药的具体特点而设立。平台建成后，将能够依照我国的新药管理办法的要求，完成全套的生物制药质量控制方法的建立和质量控制标准的确定，并向中国药都生物医药研究机构和研发、生产企业开放。

(4)制剂研究技术服务平台

生物医药产品的制剂技术是我国与国外差距最大的环节，而医药产品从原料到制剂恰恰是最大的增值环节。因此，如何提高我国的制剂水平对于确立我国医药强国的地位至关重要。生物制药制剂研究技术平台将在提高制剂研究基本硬件条件的基础上，积极开展科研单位的合作，为中小企业提供制剂研究服务。

3.6 化学药中试平台工艺技术选择［7］

中试平台建设的目标是建成一个能灵活变换产品，先进、安全可靠的多功能中试平台。平台设计了多个单元模块，有反应模块、分离模块、干燥模块、废水收集模块、废气模块和公用工程模块等设计模块，极大地提高了装置的灵活性和适应性。模块化设计是将各种不同的设备有目的的组合在一起以满足一种或多种功能的需要，其优点是功能明确，配置完善，布置紧凑，然后再将各种单元模块按需要进行组合，即可实现不同产品的生产。

3.7 设备选择［8 ～10］

3.7.1 设备选择要求

以生物医药行业通用设备为基础，遵循稳定可靠、节能高效并易于维护的原则，加强新设备的引进，突出先进，兼顾行业发展现实情况，加强可操作性、实用性、普及性。在设备选型和设备布置时贯彻了模块化的理念，实现各类设备的多种组合，充分体现适用性、前瞻性、多功能性等特点。此外，设备选型及安装要符合GMP 的有关规定和要求。

3.7.2 设备选型

对于中药设备:溶剂提取装置、真空浓缩中试装置、管道式过滤装置、大孔树脂吸附分离设备、高速离心机、膜分离装置、油水分离器、分子蒸馏装置、喷雾干燥机、真空干燥箱、热风循环干燥柜、超临界提取装置、超临界提取装置、蒸馏水机、材料库/冷藏库、制丸机、立式压力蒸汽灭菌器、高效液相色谱仪、超声清洗器、微波干燥机组等设备。

生物医药设备:细胞培养罐、发酵罐、径向层析系统、高速离心机、超净工作台、连续流离心机、毛细管电泳仪、高效液相色谱、冻干机、质谱、红外、紫外、生物安全柜等设备仪器［4］。

药物合成的单元过程中中试设备:反应釜、冷凝器、贮槽、离心机、干燥器、过滤器、蒸馏(精馏)塔、层析柱、化工用泵、低温盐水机组、高温导热油系统、空气压缩机、液氮贮罐、尾气吸收塔(废气处理用)等设备。

3.8 洁净室建设方案选择［11］

按照GMP《药品生产质量管理规范》，卫生部于2010年修订实施。

3.8.1 洁净室的环境控制方案选择

在药物合成时为了达到无菌原料药要求，在洁净区进行精制、离心干燥、包装等操作，具体品种对洁净度等级要求不同，对于法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10000 级背景下局部100 级，其他原料药的生产暴露环境不低于300000 级。中试车间由于空间小，采用分散式送风方式，空调器采用柜式较方便。净化空调系统由粗效过滤器、温湿度处理器、风机、中效过滤器、高效过滤器等几个单元组成。风量的大小根据洁净室的空间大小、室内外的压差、换气次数、洁净度等级等综合因素确定。

3.8.2 设备安装技术控制方案选择

(1)设备要有合格证，开箱要在较干净的环境下进行，开箱后要擦去设备内外表面的尘土和油垢，设备开箱检查合格后立即进行安装。

(2)设备安装一般情况要在建筑内部装饰和净化空调系统施工安装完成，并进行全面清扫、擦拭干净之后进行。但与洁净室围护结构相连的设备或其排风、排水管道在必须与围护结构同时施工安装时，与围护结构连接的接缝要采取密封措施，做到严密而清洁;设备或其管道的送、回、排风(水)要暂时封闭，每台设备安装完毕后，洁净室投入运行前，均要将设备的送回排风口封闭。

(3)安装设备的地面要水平、平整，设备在安装就位后要保持其纵轴垂直、横轴水平。

(4)凡有风机的设备，安装完毕后风机要进行试运转，试运转时叶轮旋转方向必须正确;试运转时间按设备的技术文件要求确定;当无规定时，则不少于2h。

(5)设备的验收标准要符合该设备的技术文件要求。

3.8.3 管道安装技术控制方案选择

(1)洁净室内的管道表面的保温层，要采用不产尘的不燃或难燃的保温材料，保护层要采用金属保护壳。对于制剂洁净室，管道保护壳缝隙要作防水密封处理，保护壳材质要能抗消毒剂的浸蚀。

(2)洁净区内管道与设备、阀门及其它附件采用法兰或螺纹连接，螺纹接头的填料须采用聚四氟乙烯薄膜。

(3)不锈钢管道焊接时要采用全自动钨极氩弧焊机焊接，管道部件焊接后，焊缝周围进行酸洗、钝化，最后封闭管口。

(4)暗装消火栓的立管，安装位置必须与土建施工密切配合，不得外露。

(5)安装在洁净室内的消火栓，其水龙带和消火栓箱内外必须擦洗干净。明装消火栓箱的箱背要紧贴墙面，并将缝隙用密封胶密封。

3.8.4 电气

(1)明装或暗装的电气线管，其管线要采用不燃材料，洁净室内线管的管口要用不产尘的密封材料封闭。

(2)洁净区内的配电盘、柜，内部不得有灰尘，盘柜关闭严密。暗装插座和开关的接线盒内必须清扫干净，紧贴墙面，安装端正。

(3)洁净室内的接线盒内不得有灰尘，盒盖必须严密。

(4)洁净室内安装的火灾探测器，空调温、湿度敏感元件及其它电气装置，在净化空调系统试运转前必须清扫至无灰尘。对于生物洁净室，还要采取防水防腐蚀措施。

3.9 平台建设公用工程确定

3.9.1 供水和排水

厂区水源拟采用市政自来水，市政给水接口为DN200，供水压力为0.35MPa，可满足本项目生产、生活用水需求。厂区原有蓄水池用于消防蓄水。

3.9.2 供电

本项目厂区线路埋地敷设，电源均由厂变电站采用电缆直埋分别引至各车间(单体)配电室，电压等级380V/220V，频率50Hz，各单体配电系统均采用TN - S 系统，动力、照明分线、分别计量。

3.9.3 供热

平台用蒸汽由厂区锅炉房统一供应。锅炉房产生的蒸汽经分汽缸分送至各车间(单体)分汽站计量减压后至各用汽点。蒸汽管网采用枝状方式敷设。蒸汽凝水集中回收。

3.9.4 制冷

(1)设计方案:冷水机组、冷冻水泵、冷却水泵、冷却塔运行均采用联锁控制;夏季冷水供水温度7℃，回水温度12℃;夏季净化空调再热采用蒸汽加热。设计采用水冷螺杆式冷水机组，载冷剂为水;冷冻水系统采用闭路循环系统，用囊式落地定压膨胀水箱定压，补充水经过LS 型离子软化水设备制备。

(2)通风空调

在符合国家各种规范，满足GMP 和生产工艺要求及工作要求的前提下，优化设计，减少通风空调系统的工程量，降低工程一次性投资。

洁净区设独立的洁净空调系统，一般生产区设舒适性空调系统，有特殊要求的房间按照工艺生产要求设计。

冷源为车间的制冷站或风冷机组，冷媒水温度为7 ～12℃。热媒为蒸汽，蒸汽来源于厂区蒸汽管网。

(3)空调净化与通风除尘

根据各工艺生产要求，洁净控制区按生产线或区域设置净化空调系统，一般区采用舒适性空调。洁净区空调回风与室外新风混合后，经初、中、高效三级过滤，并经降温除湿处理后送至洁净区。高效过滤器安装在末端送风口上。

3.10 环境保护、劳动安全卫生

污水、噪声、固体废弃物、气态污染物以及劳动安全卫生按有关法律法规处理。

4 结语

中试平台建设是规范设计、规范施工而建成的具有多功能的现代中试平台。集成以动态多级逆流提取、超临界提取、分子蒸馏技术，多效浓缩和真空低温连续干燥等新型高效节能单元工艺装备，运用系统集成优化技术和生产过程参数优化控制技术，建立目前国内技术领先的集成化、管道化、模块化和数字化中药先进工程化服务平台。有了中试平台可集中力量突破生物医药产业中关键技术，降低对国外技术的依存度。力争在较短时间内可实现关键技术的重大突破，引领本溪药都生物医药产业的发展，促使技术成果能够很快向本溪药都生物制药企业转移，全面提高本溪药都生物药物行业的整体技术水平、创新能力和竞争能力，因此对本溪药都、东北地区乃至全国实现生物制药产业的可持续发展具有重要战略意义。

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