中药缓控释微丸包衣材料处方及成型工艺研究进展

付 磊 潘五九 王伟明

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150036）

近年来随着各种性能优良的高分子材料的开发、设备仪器的发明和改进以及制备工艺技术的创新，使得中药缓控释微丸在工业生产及科学研究上都有很大的突破。而将薄膜包衣技术应用在中药缓控释微丸上，已成为该领域的研究热点，薄膜包衣的缓控释微丸已成为国际迅速发展的一种新剂型[1]。

1 包衣材料及处方组成

1.1 薄膜包衣材料

薄膜包衣高分子材料一般具备以下条件：无毒、无化学惰性，化学性质稳定，不与包衣药物发生反应，可以均匀分散在适于包衣的分散介质中，成型性好，能形成连续、牢固、光滑的衣层。由于中药微丸原料由中药材粉末构成，一般具有较强的吸湿性，通常采用薄膜技术改善微丸吸湿问题，薄膜包衣材料还应具有良好隔水、隔湿、遮光、不透气作用[2]。

目前薄膜包衣材料分为胃溶型包衣材料、肠溶型包衣材料和缓控释包衣材料，其中中药缓控释微丸常用的包衣材料有乙基纤维素水分散体、羟丙基甲纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物等材料。

乙基纤维素（EC）是广泛用于固体制剂包衣的水不溶性纤维素衍生物，其所具备的特性使得它在药物缓控释薄膜包衣中得到广泛的应用，EC水分散体有乳液聚合、相转变、乳液-溶剂蒸发、溶剂变换等制备方法[3]。氧化苦参碱膜控缓释微丸的制备采用EC水分散体对苦参总碱液投入包衣，包衣微丸外观光洁，成膜均匀，所制备微丸在1,4,8h的体外释放度分别在30%～33%，60%～66%，80%以上，控释效果好[4]。EC水分散体的成膜机理是，在成膜过程中随着水分的蒸发，聚合物颗粒相互靠近，通过聚合物颗粒间的毛细管力克服颗粒相互靠近时产生的斥力使粒子间相互聚集，最终融合成膜。

目前广泛使用且效果较好的包衣材料还有羟丙基甲纤维素（HPMC），这种材料属于纤维素衍生物类。它具有很好的成膜性质，形成的膜有适当的强度，不易脆裂，性质稳定，易于溶解在胃肠液中[5]。欧巴代（Opadry）是含HPMC的常用薄膜包衣材料，如复方灵芝胶囊微丸的包衣，大大提高了微丸的抗湿性[6]。

薄膜包衣材料除了用于防潮、遮味、增加制剂稳定性和改善机械性能外，主要目的是控制药物的释放速率。选择理化性质不同的成膜材料及其不同的用量可得到不同的释放速率和机制，选择一种或几种薄膜材料形成的混合材料，通过改变材料的组成和比例，可得到不同理化性质和释药速率的衣膜，HPMC除单独使用外，也可以与聚丙烯酸树脂混合使用，两者的使用比例一般为：1：3-12；与EC一起使用可调节药物的释放速度[7]；还可以与其他物质一起，用于结肠定位药物的制备，如地锦草结肠靶向微丸的制备，将EC与邻苯二甲酸二乙酯一定比例混合，调节薄膜的柔韧性和致密性[8]。ShiPJ等研究的包裹壳聚糖和EC的微丸，通过调节两者不同比例来控制药物的释放，结果达到的很好的缓释效果[9]。

1.2 包衣液处方组成

包衣液的处方一般含有以下成分：薄膜衣材料、增塑剂、溶剂（或分散介质），有时还需要加入掩盖剂、抗粘剂、打光增强剂和致孔剂等。

大多数的包衣材料单独使用都不能满足制剂包衣的要求，单独使用成膜较困难且形成的薄膜包衣机械性能较差，容易脆断，不能够得到良好缓释或控释性能的包衣膜。鉴于上诉问题，通常在包衣处方中添加增塑剂以增加包衣材料的成膜能力，增强包衣膜的韧性及强度，改善包衣膜与底物的粘附状态，也可以利用性质不同的增塑剂例如溶于水的、不易溶于水的或者不溶于水的增塑剂来调节包衣膜的释药速率。

增塑剂的选择对药物的释放及薄膜的性质都有着较大的影响。常用的增塑剂有甘油、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、枸橼酸三乙酯等。在致孔剂方面，以不溶于水或水溶性极小的高分子材料为微丸的成膜材料时，药物往往无法从丸芯中溶解渗透出来，常在这些材料的包衣液中加入致孔性物质，来增加包衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。常用致孔剂多为一些水溶性物质，如PEG类，PVP类蔗糖以及盐类等[10]。

2 包衣材料成型工艺

微丸的包衣通常采用包衣锅滚转法和流化床包衣法。

2.1 包衣锅滚转包衣法

该设备简单、价廉，易于推广，但存在干燥效率低、能源浪费大、操作周期长、有机溶剂污染严重及产品质量可控性差等缺点。宋舒暖[11]等制备pH依赖型新雪缓释微丸采用包衣锅滚转法，水为粘合剂，以蔗糖型空白丸芯制备微丸，用3种不同材料进行包衣，得到3种微丸，按1：1：1比例装袋，制备成pH依赖型缓释微丸剂，成型效果好，工艺可靠。丁香肠溶微丸的制备采用包衣锅给微丸进行薄膜包衣，加蒸馏水制软材以12r/min速度挤出，以电压40V对应的速度搓圆，制得的微丸收率达90%以上，成型性能良好[12]。

2.2 流化床包衣法

该方法干燥效率高，尤其适用于像水分散体这种要求干燥速率高的薄膜包衣液，而且能使微丸薄膜衣层的厚度更加均匀，从而更加容易控制药物的释放。Wurster装置是最早用于微丸包衣的设备，目前适用于各种不同包衣的流化床已经问世，其喷雾方式有底喷型、顶喷型、切线喷液型等，其中底喷型和切线喷液型流化床包衣装置应用最多。朱莉等[13]制备麦冬皂苷肠溶微丸采用流化床底喷包衣方法，包衣液流速2.5ml/min、进风压力0.22～0.25bar、进风温度35～40℃时，微丸流化效果好，包以后微丸相互间不黏连。

3 薄膜包衣在中药缓控释微丸上的应用

（1）陈丽华等[14]应用流化床包衣法制备芍药总苷缓释微丸，用Eudragit RS 100 作为包衣材料，当聚合物质量为6%，增塑剂PEG4000用量为10%，抗黏剂滑石粉用量为聚合物的50%时，药物具有明显的缓释作用，体外释放曲线符合Peppas和Higuchi方程。利用此方法制备的芍药总皂苷具有理想的缓释效果。

（2）张新庄等[15]采用Surelease为包衣材料，制备祖师麻总香豆素缓释微丸。用Strea-1流化床底喷包衣法制备包衣微丸，对其包衣工艺及处方进行考察，最后确定包衣温度为35℃，雾化压力为200～250KPa，喷液流速选择在5-10g·min-1，当聚合物包衣增重4%，致孔剂羟丙基甲基纤维素用量为10%时，药物具有明显的缓释作用，体外释放曲线符合Higuchi方程和一级动力学过程。

（3）王焱等[16]采用HPMC-K15M为骨架材料和龙胆总苷等量混合以粉末层级法滚丸，采用Eudragit NE 30D进行流化床包衣，制得龙胆总苷胃漂浮微丸。该微丸在2min内起漂，能持续漂浮12h以上，说明具有良好的漂浮性，且能够达到胃滞留缓释的效果。

4 讨论

随着高分子材料学的发展，新的具有各种性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域，新的包衣设备与技术的开发，推动了新剂型的研究和发展。目前固体剂型包衣的目的除达到悦目、可口和改善药物稳定性外，更重要的是用于改善药物的生物药剂学性质以及弥补药物本身存在的物理化学缺陷，应用包衣成膜技术制备中药缓控释微丸则是一个重要的发展。通过适当的选择包衣材料种类，调节包衣材料、致孔剂和其它添加剂的用量与比例，可使薄膜包衣微丸达到理想的释药效果，促进药物的吸收，提高生物利用度和疗效。近年来薄膜包衣的缓控释微丸制剂已成为口服缓控释制剂研究的主要方向之一，具有广阔的应用前景。

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