女性冠状动脉微血管功能障碍的诊治情况研究进展

石建平 赵梦华 刘吉祥

冠状动脉微血管功能障碍(MCD)临床常表现为微血管心绞痛、心脏X综合征，多见于女性，其长期预后并不如同以前想象的那样良性，这些患者存在发生主要不良心血管事件的风险［1］。尽管如此，MCD被给予的关注度仍然相对有限，使其诊断和治疗具有较大的挑战性。此文对近年来有关女性MCD诊断与治疗的研究进展给予综述。

1 MCD的诊断

一般将MCD定义为小冠状动脉阻力血管(＜100～200μm)发生的功能失调性疾病。但也有将MCD定义为冠状动脉微血管阻力发生的异常，其临床诊断依据为不能用心外膜冠状动脉狭窄解释的异常冠状动脉血流反应、心肌灌注损害和心肌缺血［2］。由于中年女性冠状动脉疾病(CAD)患者冠状动脉斑块不明显，冠状动脉造影常显示为无明显狭窄的冠状动脉病变，故非闭塞性CAD(定义为1支或1支以上主要冠状动脉管腔狭窄≤50%)常见于中年女性患者。

由于MCD是发生于冠状动脉阻力血管的疾患，所以其病理生理学的主要改变为冠状动脉血流储备降低和(或)内皮功能障碍。MCD的心绞痛症状既可以典型也可以不典型，既可以发生在运动时也可以发生在休息时。虽然临床表现可提供一些线索，例如MCD患者胸痛发作持续时间较长和对舌下含化硝酸酯类药物反应不佳，但仅根据临床表现很难将MCD与闭塞性CAD区分开来。心肌缺血的客观指标包括心电图表现出的ST段压低，异常负荷影像学改变或阳性心肌损伤生物学标志物例如肌钙蛋白用于诊断MCD的敏感性均非常低［3］。

当今诊断MCD的有创检查包括冠状动脉造影以除外闭塞性CAD，同时使用多普勒导丝用以评估冠状动脉微血管功能、冠状动脉内给予乙酰胆碱用以检测内皮功能以及给予腺苷用以检测冠状动脉血流储备［4］。冠状动脉血流储备是指近乎最大和基础心肌血流的比率，是评估冠状动脉循环功能的间接指标，但冠状动脉血流储备的降低既可以是心外膜闭塞性CAD也可以是MCD所致［5］。

需要强调的是冠状动脉内皮功能障碍也常见于有心血管危险因素的患者，检测出冠状动脉内皮功能障碍并不意味着该患者一定是微血管心绞痛或心脏X综合征［6］。冠状动脉内皮功能障碍可根据冠状动脉内给予乙酰胆碱后冠状动脉血流无变化或反而降低而诊断，其他诊断方法为行心导管术时采用热稀释技术在冠状窦直接测定容积血流［7］。微血管心绞痛或心脏X综合征的诊断除了需要证明是非闭塞性CAD并有不正常的冠状动脉血流储备外，还需要负荷试验证明有心肌缺血的证据。

当今有多种检查方法可用于检测有血液动力学改变的CAD，例如活动平板试验、负荷超声心动图和核医学。每种检查方法均有其本身的优势和劣势，例如活动平板试验不能确定心肌缺血的部位，而超声心动图的影像学质量和可重复性均为中等满意。心脏核磁共振成像对评估心肌灌注缺损是一相对较新和很有希望的技术，心脏核磁共振成像可用于检测整体和局部心肌功能、心肌缺血和心肌瘢痕组织，此种非侵入性诊断技术可在一次成像中获得上述这些参数并具有无辐射损害和可使用相对较为安全对比剂的优势［8］。然而，心脏核磁共振血管成像检查也存在无法对心外膜下冠状动脉狭窄和冠状动脉阻力血管异常进行鉴别的缺点。检测心肌灌注的其他非侵入性技术还包括使用代谢示踪剂的正电子发射断层扫描［9］、心肌灌注闪烁显像［10］以及使用对比剂的超声心动图［11］。核磁共振光谱学检查是一相对较新的技术，其可用于研究心脏结构、功能、心肌灌注和代谢间的相互关系，但由于空间和时间分辨率较低所以尚未得到广泛应用［12］。

2 MCD的预后

MCD患者每年面临着2.5%的不良心血管事件发生率，这些不良心血管事件包括心肌梗死、充血性心力衰竭、中风和心源性猝死［2］。来自女性缺血症状评估(WISE)研究的资料表明，非闭塞性CAD有心肌缺血证据的女性患者比非闭塞性CAD无心肌缺血证据的女性患者预后较差［13］。此外有研究结果表明，在非闭塞性CAD对腺苷有不正常冠状动脉微血管反应的女性患者中有相对较高的主要不良预后风险［14］。

3 MCD的治疗

由于目前尚缺乏统一的MCD诊断标准、病理生理学存在着多种致病机制以及临床常为不成功的经验性治疗，所以MCD的治疗具有很大的挑战性。治疗的目标是控制症状和改善生活质量，减少住院和重复侵入性检查以及改善无事件生存率。大部分患者需要给予多学科治疗措施。

3.1 抗动脉粥样硬化治疗

3.1.1 治疗性生活方式改变:由于有心肌缺血证据的非闭塞性CAD患者具有CAD高危因素和冠状动脉粥样硬化，所以积极纠正危险因素的治疗性生活方式改变是治疗MCD的基石［6］。

3.1.2 降脂治疗和抗血小板治疗:对有危险因素、动脉粥样硬化证据和(或)内皮功能障碍的MCD患者给予他汀类药物是特别有用的治疗。低密度脂蛋白胆固醇的治疗靶目标应低于2.6 mmol/L，如存在多种心血管疾病则应降低至1.8 mmol/L。他汀类药物通过抗炎和抗氧化以及恢复血管内一氧化氮(NO)利用度从而可改善内皮功能。另外，由于大部分MCD患者均有弥漫性冠状动脉粥样硬化，故应给予抗血小板治疗。

3.2 抗心肌缺血治疗

3.2.1 硝酸酯类药物:目前还没有特别设计评估硝酸酯类药物对MCD患者疗效的临床试验。经验性观察表明，虽然硝酸酯类药物可缓解MCD患者的症状，但硝酸酯类药物对改善MCD患者心绞痛发作的频率和持续时间并无可预测的作用。这是因为硝酸酯类药物可以扩张较大的冠状动脉容量血管，但对较小的冠状动脉阻力血管由于缺乏必要的硝酸酯转化酶而不起作用［6］。鉴于MCD患者对硝酸酯类药物治疗疗效的不确定性，因而使用硝酸酯类药物治疗MCD患者的效果可能令人失望。

3.2.2 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂:血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可通过增加NO的利用度从而改善冠状动脉阻力血管内皮依赖松弛性。使用血管紧张素受体拮抗剂治疗MCD患者的研究结果表明，血管紧张素受体拮抗剂可改善心肌结构和功能并可减轻临床症状［15］。

3.2.3 β阻滞剂:β阻滞剂可缓解MCD患者的心绞痛症状。β阻滞剂特别是阿替洛尔可减少MCD患者心绞痛发作次数和严重程度并可改善功能状态，而具有α阻滞作用的β阻滞剂(卡维地洛)对MCD伴有冠状动脉痉挛单独使用β阻滞剂可加重症状的患者则有缓解症状的获益［16］。

3.2.4 L-精氨酸:L-精氨酸是NO的前体物，理论上给予L-精氨酸有可能改善MCD患者的内皮功能和心绞痛症状。但有临床试验结果表明心肌梗死后患者给予L-精氨酸治疗可增加不良临床事件［17］。

3.2.5 钙拮抗剂:钙拮抗剂是治疗血管痉挛性心绞痛的一线药物。但尚无证据支持钙拮抗剂可用于治疗MCD。

3.2.6 雷诺嗪:雷诺嗪是一抗心绞痛药物，其通过抑制晚钙电流减轻缺血心肌细胞的钙超负荷从而起到抗心绞痛作用［18］。有研究表明与安慰剂相比雷诺嗪可明显改善女性MCD患者的心绞痛症状［6］。

3.2.7 黄嘌呤衍生物:氨茶碱、硝酸盐—钾通道激动剂(尼可地尔)和Rho激酶抑制剂(法舒地尔)等对MCD患者有一定的有益作用［2］。

1 Patel MR，Peterson ED，Dai D，et al.Low diagnositic yield of elective coronary angiography.N Engl J Med，2010，362:886-895.

2 Kothawade K，Merz CN.Microvascular coronary dysfunction in womenpathophysiology，diagnosis，and management.Curr Probl Cardiol，2011，36:291-318.

3 Hurst T，Olson TH，Olson LE，et al.Cardiac syndrome X and endothelial dysfunction:new concepts in prognosis and treatment.Am J Med，2006，119:560-566.

4 Lanza GA，Crea F.Primary coronary microvascular dysfunction:clinical presentation，pathophysiology，and management.Circulation，2010，121:2317-2325.

5 Handberg E，Johnson BD，Arant CB，et al.Impaired coronary vascular reactivity and functional capacity in women:results from the NHLBI Women’s Ischemia Syndrome Evaluation(WISE)Study.JAm Coll Cardiol，2006，47:S44-S49.

6 Yilmaz A，Sechtem U.Angina pectoris in patients with normal coronary angiograms:current pathophysiological concepts and therapeutic options.Heart，2012，98:1020-1029.

7 Aarnoudse W，van’t Veer M，Pijls NH，et al.Direct volumetric blood flow measurement in coronary arteries by thermodilution.J Am Coll Cardiol，2007，50:2294-2304.

8 Kirschbaum S，Van Geuns R.Cardiac magnetic resonance imaging to detect and evaluate ischemic heart disease.Hellenic J Cardiol，2009，50:119-126.

9 Nekolla S，Reder S，Saraste A，et al.Evaluation of the novel myocardial perfusion positron-emission tomography tracer 18F-BMS-747158-02:comparison to 13Nammonia and validation with microspheres in a pig model.Circulation，2009，119:2333-2342.

10 Nicol ED，Stirrup J，Reyes E，et al.Sixty-four-slice computed tomography coronary angiography compared with myocardial perfusion scintigraphy for the diagnosis of functionally significant coronary stenoses in patients with a low to intermediate likelihood of coronary artery disease.JNucl Cardiol，2008，15:311-318.

11 Carr C，Lindner J.Myocardial perfusion imaging with contrast echocardiography.Curr Cardiol Rep，2008，10:233-239.

12 Hudsmith LE，Neubauer S.Magnetic resonance spectroscopy in myocardial disease.JAm Coll Cardiol Imaging，2009，2:87-96.

13 Johnson BD，Shaw LJ，Buchthal SD，et al.Prognosis in women with myo-cardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease:results from the National Institutes of Health—National Heart，Lung，and Blood Institute-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation(WISE).Circulation，2004，109:2993-2999.

14 Pepine CJ，Anderson RD，Sharaf BL，et al.Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia:results from the National Heart，Lung and Blood Institute WISE(Women’s Ischemia Syndrome Evaluation)Study.J Am Coll Cardiol，2010，55:2825-2832.

15 Hinoi T，Tomohiro Y，Kajiwara S，et al.Telmisartan，an angiotensin II type 1 receptor blocker，improves coronary microcirculation and insulin resistance among essential hypertensive patients without left ventricular hypertrophy.Hypertens Res，2008，31:615-622.

16 Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction.Circulation，2007，116:e148-304.

17 Dzavík V，Cotter G，Reynolds HR，et al.Effect of nitric oxide synthase inhibition on haemodynamics and outcome of patients with persistent cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction:a phase II dose-ranging study.Eur Heart J，2007，28:1109-1116.

18 Chaitman BR.Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions.Circulation，2006，113:2462-2472.