心肌细胞内质网应激的研究进展

郭智东+王弋+许国根

[关键词] 内质网应激；心肌；未折叠蛋白反应

中图分类号：R322.0

文献标识码：A 文章编号：1009_816X

（2014）01_0048_03

doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.01.19

内质网应激是指由于某种原因导致细胞内质网内稳态失衡?生理功能发生紊乱的一种亚细胞

器的病理过程?1993年，Brostom首次描述了内质网钙稳态失衡可导致蛋白质翻译停止，后

研究发现最初的内质网功能紊乱可以导致一种进化相对保守的细胞应激反应，即未折叠蛋白

反应（UPR）?启动UPR的目的是使细胞适应改变的环境，重新恢复正常的内质网功能?这些适

应的机制涉及到转录程序，一方面增强内质网中蛋白折叠能力相关基因的表达，另一方面促

进内质网中相关蛋白的降解，从而去除错误折叠蛋白?如果这种适应性的改变无效，机体将

会激活一种能够诱发表达编码宿主调节防御反应基因的转录因子来触发内质网介导的信号通

路，即诱导细胞凋亡[1～3]?

1 心肌细胞内质网应激的研究现状

心肌细胞缺血/缺氧?葡萄糖及营养物质缺乏?ATP耗竭?大量自由基的产生?钙超载及蛋

白降解减弱等均可引起内质网功能障碍，从而触发内质网应激?目前研究发现，过度内质网

应激可以通过蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）活化，真核生物翻译起始因子2（el F2）磷酸化

等途径诱导凋亡相关因子caspase_12?CHOP等活化，促发细胞凋亡[4，5]?蛋白质

的折叠过

程是一个会产生活性氧物质的氧化过程?活性氧物质可以以伴侣分子和以内质网为基础的钙

离子通道为靶向目标，导致钙离子从内质网内释放到细胞质内，并释放内质网应激信号?从

内质网释放的钙离子聚集在线粒体内，从而可以干扰电子传导链，使得产生更多的活性氧物

质?这些由线粒体产生的活性氧物质可以更进一步加剧钙离子的释放，导致活性氧物质升至

毒性水平?另外，内质网钙离子动态平衡的打破会干扰内质网内的蛋白质折叠过程，以及反

过来导致内质网应激反应，致使未折叠蛋白反应和更多的活性氧物质产生[6]?

值得关注的是，以化学诱导剂诱发内质网应激作为预处理能够增强心肌细胞对更强刺激

的抵抗力，即产生预适应保护；通过转基因等方法使内质网分子伴侣等高表达也能产生强大

的细胞保护效应，这些途径可能成为心肌细胞保护的重要手段?

关于冠状动脉缺血再灌注的细胞损伤保护机制还有待进一步的实验研究以及临床证明?

早期一些对缺血/再灌注损伤的研究多在脑组织中进行?比如，在缺血兔大脑中，未折叠

蛋白反应的信号分子被激活，包括PERK，XBP1mRNA剪切等[7]?关于缺血预处理

的实验显示GRP78对脑组织有保护作用[8]?基因序列研究显示一过性脑缺血增加了

未折叠蛋白依赖基因的表达[9]?除了脑组织，还有大量关于肿瘤和细胞株的研究

[10，11]，当肿瘤细胞增长

过快不能使灌注完全的时候就产生了缺血损伤?此时由于未折叠蛋白反应处于保护地位，故

需要抑制未折叠蛋白反应[12]?

目前，在心脏缺血/再灌注（I/R）损伤时内质网应激（ERS）未折叠蛋白反应已经研究得比较透

彻，其中主要有三类分子伴侣参与介导不同的通路：热休克蛋白家族（HSP）的糖调节蛋白GRP

78；外源凝集素类的钙联接蛋白/钙网织蛋白；蛋白二硫化物异构酶家族中的巯基氧化还原

酶?GRP78也称为BiP（免疫球蛋白重链结合蛋白）是内质网中的主要分子伴侣?在生理情况下

，BiP结合于内质网膜上的受体蛋白PERK?IRE1和ATF6，使其处于失活状态?当未折叠蛋

白与BiP结合增加时，导致BiP与受体蛋白结合减少，激活UPR?很明显未折叠蛋白反应在正

常的心肌细胞以及处于病理状态的心肌细胞中都有着很重要的作用，所以需要我们对心肌细

胞内部信号通路的机制进行更加深入研究?

2 内质网应激和炎症反应通路

Zhang Ke zhong等[13]在细胞株水平发现ERS激活未折叠蛋白反应后，可进一步诱

导炎症转

录因子及炎症基因的表达，启动炎症反应加重细胞损伤，即ERS_炎症反应学说?这是继ERS

可通过诱导细胞凋亡?氧化应激损伤机制后的一个新的机制，在神经系统疾病?糖尿病及肿

瘤等疾病中研究较多?大量体外实验显示干扰内质网动态平衡和/或线粒体新陈代谢的病理

条件会导致ERS并导致炎症反应的慢性激活?最近的资料显示ERS_炎症反应之间的分子链可

能是由两个参与炎症反应的信号分子介导的NF_kb和JNK，即ERS_NF_kb?JNK_炎症反应机制

[14，15]?

炎症反应可以由代谢产物如脂类，糖类和细胞因子类的慢性积累激活?在很多的生理或病理

状态下，这些刺激可以引起内质网应激反应，更进一步打乱细胞的代谢功能，然后产生更多

的炎症反应?这种恶性循环可以使炎症信号通路发生障碍，在某些特殊细胞中表现为代谢紊

乱，

如巨噬细胞?胰腺细胞中的β细胞及脂肪细胞?并且细胞内的钙离子和自由基对炎症反应?endprint

内质网应激以及代谢反应之间连接的通路起着至关重要的作用[16～18]?

未折叠蛋白和炎症之间的交叉反应可见于有新陈代谢和免疫功能的细胞型中，这些细胞型包

括肝细胞?β_细胞?脂肪细胞?巨噬细胞和寡树突状细胞等?因为这些细胞指挥着穿过内

质网的“物质”的交通，所以它们对新陈代谢和/或内质网动态平衡的变化极其敏感?新陈

代

谢条件的变化比如脂质聚集?血糖水平升高和炎症相关的细胞因子的过分升高可以引起这些

细胞的内质网和活性氧物质产物的钙离子释放，导致内质网应激和炎症反应?大量体外实验

显示干扰内质网动态平衡和/或线粒体新陈代谢的病理条件会导致未折叠蛋白反应和炎症反

应的慢性激活?最近的资料显示内质网应激反应和炎症反应之间的分子链可能是由两个参与

炎症反应的信号分子介导的——c_Jun氨基端激酶（JNK）和核因子κB（NF_κB）?特定细胞和

组织内的未折叠蛋白和炎症反应的交互作用可能是新陈代谢疾病，神经退化性疾病和感染性

疾病的发病机理?鉴此，尚需要更多的证据来证实未折叠蛋白反应和炎症反应的持久激活是

相互关联的，并且“合谋”引起一些疾病?

3 治疗潜力和未来趋势

在理解未折叠蛋白反应和炎症反应的综合作用的信号传导通路以及这两者相互作用的生理意

义上我们已经取得了相当大的进步?

以炎症细胞和炎症因子浸润为主的心肌局部炎症反应是造成心肌再灌注损伤的重要机制之一

[19]?我们前期动物研究也发现，大鼠心肌缺血/再灌注后，损伤心肌细胞伴有较

多的中性

粒细胞的浸润，伴有心肌的坏死?出血等损害，心肌的局部炎症损害也通过免疫组化的方法

得到证实[20，21]?激活的中性粒细胞可以释放一系列的介质，包括氧自由基?花

生四烯酸

代谢产物?蛋白水解酶?血小板活化因子等直接促进心肌组织损伤[19]，还能释放

一系列的

炎症因子，包括肿瘤坏死因子（TNF_a）?白细胞介素_1（IL_1）等，使得与心肌细胞接触的中

性粒细胞诱导的心肌损害易于发生，且中性粒细胞聚集本身可机械性阻塞毛细血管，妨碍心

肌再灌注[21，22]?因此可以明确，心肌缺血/再灌注损伤后，心肌局部的炎症

反应参与了再灌注损伤?

最近有研究者把重点放在设计一种通过干预未折叠蛋白反应和炎症反应之间的某些调控

点来有效治疗炎症疾病?但是，操控这两种基本的生物应答的接口，而不会引起严重的副

作用具有极大的挑战?因为细胞应激和炎症反应的调节物是同时调节的，所以不可能是由一

种综合炎症反应和内质网应激的信号传导的单一信号引起一些特定疾病的发病机理?鉴于这

种复杂性，有效的解决方法是通过修饰综合性生理结果而不是针对一种特定的通路来重建功

能性动态平衡?

最近的研究显示对内质网应激未折叠蛋白反应过程进行干预可能是有效的治疗途径?一些被

分为化学分子伴侣的分子可以帮助蛋白质折叠和对抗内质网应激，籍此来减轻动物模型的疾

病症状?比如，在肥胖的胰岛素抵抗鼠模型上，分子伴侣4_苯基丁酸和牛磺酸共轭的熊去

氧胆酸可以显著减少PERK和IRE1α的磷酸化作用，并且可以增加糖耐量和胰岛素的敏感性

[23]?vaticanol B是另一种天然的分子伴侣，是从白藜芦醇提取出的四聚体，可以

通过降低未

折叠蛋白负荷和维护内质网膜的完整性，以及阻止内质网应激导致的凋亡，来抑制未折叠蛋

白反应和炎症反应[24]?除了上述分子伴侣，salubrinal作为磷酸酶抑制剂，也可

能有治疗

效果?Salubrinal可以选择性抑制eIF2α的脱磷酸作用，进一步抑制蛋白合成和在内质网

内的聚集，以此来保护细胞免受内质网应激导致的凋亡过程[25]?

尽管，在心血管以外的相关疾病中的干预研究也有开展，但证据仍未充分，特别是在心血管

相关的疾病中对内质网应激相关通路的干预研究仍较缺乏?未来的研究需要更多解决一些关

于多样的内质网应激信号通路在调节炎症反应方面的生理学意义上的机制性问题?这些研究

的结果会增进我们对炎性疾病的整体理解，并致力于如何通过药理学干预来调节内质网应激

和炎症反应，治疗炎性疾病?

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