癌性神经病理性疼痛的诊治进展

曹启旺，徐慧巧

南华大学附属湖南省马王堆医院疼痛科(湖南长沙410016)

神经病理性疼痛(neuropathic pain，NeP)是由于躯体感觉系统的损伤或疾病所引起的疼痛[1]。癌性神经病理性疼痛(malignant neuropathic pain，MNP)广义上是指与癌症相关的NeP。随着每年新发癌症患者的增加，MNP已成为一种常见的慢性疼痛。Del F等[2]采用 Douleur neuropathique 4 questions量表对8 615例癌痛患者进行筛查，其中有19%的癌痛患者符合MNP诊断标准。由于MNP病因和形成机制复杂，一直是癌痛治疗领域的难题，成为近年来国内外临床癌痛治疗的重点和难点。本文就国内外对MNP的诊治进展进行综述，期望为临床治疗提供一些有用的信息。

1 MNP的机制

MNP病因和形成机制复杂，肿瘤本身转移、侵犯神经，放疗损伤，化疗药物毒性均可导致，而不同的病因可能导致患者出现相同的外周及中枢敏化症状，大量的研究表明外周敏化和中枢敏化在MNP的形成和维持中发挥了重要作用。

1.1 MNP的外周机制大量研究表明传入神经异常放电和炎症介质介导的外周神经敏感性增高在MNP的发生和维持中起着重要作用。Kim等[3]和woolf等[4]研究发现在外周神经遭受不同程度损伤后，受损的伤害性感受器、轴突损伤区、背根节胞体膜上的电压门控离子通道(如Na+和Ca2+通道)的数目和位置会发生变化，其中以Na+通道为甚，与此同时离子通道的去极化阈值也会降低，导致在这些受损神经纤维之间的绝缘作用减弱，使得外周传入纤维的传导特性改变、兴奋性升高，进而在受损神经附近的位置产生异常放电(即没有疼痛刺激也会产生疼痛的感觉)，并传导至脊髓，这一点在Lai等[5]和Field等[6]实验中分别得到了证实，分别应用Ca2+通道调节剂和Na+通道阻断剂均成功的抑制了受损神经附近的自发性的电活动和异位电活动。这些研究结果表明传入神经的异常放电在形成神经病理性疼痛中扮演着重要角色。另外神经系统损伤后，受损的细胞和炎性细胞(如肥大细胞和淋巴细胞)释放出各种介质(如细胞因子、缓激肽、儿茶酚胺、5羟色胺、前列腺素、组胺以及神经肽等)，患者长时间处于疼痛刺激状态，使伤害性感受器发生敏化，放大其传入的神经信号，表现为对一定强度刺激产生的兴奋强度增加，即为临床上的痛觉过敏和痛觉超敏，提示炎症介质介导的外周神经敏感性增高在MNP中也起着作用。

1.2 MNP的中枢机制仅靠外周机制是不能够解释MNP的所有特征的，因为在外周神经损伤所导致的功能和生化改变不仅发生在外周神经的受损部位，而且在受损神经的其他部位和脊髓以及大脑的更高级的神经元等中枢神经系统也会受到影响，故中枢机制也在MNP的发生发展和维持过程中起着重要作用。国内外大量的研究表明MNP的中枢机制主要包括中枢敏化、上扬现象以及中枢去抑制。中枢敏化是指脊髓及脊髓上(如丘脑、脑干、大脑皮层)疼痛传递反应的放大，即外周神经的损伤以及缓激肽和各种神经递质的释放，导致脊髓水平的中枢伤害感受性神经元出现了异常高反应性[7]，同时有研究证明中枢敏化中N－甲基－D－天门冬氨酸(N－methyl－D－aspartate acid，NMDA)受体和蛋白激酶在维持中枢敏化中发挥重要作用。Carstens[8]认为各种原因导致的神经损伤可使脊髓神经元兴奋性和敏感性升高，即上扬现象，此种现象可使神经元对其它刺激的敏感性加强并成为中枢致敏的组成部分，患者的神经元会出现阈值降低、反应增高、兴奋性感受扩大等现象。MNP的中枢机制中另一个重要环节便是中枢去抑制，中枢去抑制即对神经传导的抑制或调节通路的控制机制消失或被抑制，引起中枢神经元异常的兴奋性，其具体机制为脊髓疼痛传导通路中存在两种主要的抑制通路:脊髓背角抑制性中间神经元和脑干下行抑制系统，当外周神经损伤引起脊髓背角神经元的γ－氨基丁酸(GABA)受体和甘氨酸受体发生磷酸化时，使脊髓背角抑制性中间神经元的抑制作用减弱，神经元的兴奋性增强;同时神经损伤后下行抑制系统功能也可能发生改变，抑制了去甲肾上腺素能和5－羟色胺能下行抑制通路的效能，从而引起脊髓背角敏化，加重神经损伤引发的痛觉过敏。

2 MNP的临床特征

MNP具体临床表现为病变部位枪击样痛、烧灼痛、电击样痛、刺痛、刀割样痛，其共有的临床特征为触诱发痛、痛觉过敏、自发性疼痛和感觉异常，依据患者临床症状不难做出诊断。其特点可表现为:①非伤害性刺激(如震动、触摸、中度冷或热等通常不会引起疼痛的刺激)亦可引起疼痛，即痛阈下降或触诱发痛;②痛觉过敏或称痛反应增强，即对伤害性刺激反应异常增强;③自发性疼痛，是指不依赖于外周刺激随机的自发的持续性疼痛;④疼痛持续时间较长，即使刺激因素去除或损伤痊愈后，疼痛仍持续存在。同时MNP在持续性基础疼痛上易发生爆发痛，且多为自发型爆发痛。

3 MNP的治疗

目前MNP的治疗方法包括生物治疗、心理治疗、药物治疗、微创介入治疗等，其中药物治疗和介入治疗较为常用。

3.1 药物治疗治疗药物有非甾体抗炎药、阿片类药物、NMDA受体拮抗药和抗惊厥药等辅助用药。

3.1.1 非甾体抗炎药 是治疗MNP的基础药物，尽管它们的作用机制不尽相同，但都通过对前列腺素合成的抑制达到抗炎止痛的作用。目前临床上较常用的包括传统药物塞来昔布、美洛昔康、双氯芬酸，以及氟比洛芬酯和帕瑞昔布等新上市的药物。

3.1.2 阿片类药物 在MNP治疗中的作用曾争论颇多，但随着研究的深入，其在MNP治疗中的确切作用逐渐得到证实。目前常用的阿片类镇痛药包括吗啡、羟考酮、芬太尼及其衍生物。Gilron等[9]对吗啡治疗MNP的研究和曹启旺等[10]的研究结果显示，吗啡单药及吗啡联合治疗均显著减轻了癌痛患者的疼痛程度。羟考酮是目前MNP治疗中作用最肯定的纯阿片受体激动剂，这在李小梅等[11]的研究中得到了证实。有关口服芬太尼治疗的MNP基础和临床研究不多，而Agarwal等[12]的研究对芬太尼透皮贴剂治疗神经痛的确切疗效进行了证实。阿片类药物除口服给药途径外，目前也多采用鞘内给药治疗癌痛，其与口服或静脉等其他途径相比，具有选择性高、使用剂量小和不良反应少的优点，曹启旺等[13]将舒芬太尼鞘内输注用于治疗骨转移癌爆发痛取得了较好的疗效，这为阿片类药物鞘内注射治疗MNP提供了新思路。

3.1.3 辅助用药 主要包括NMDA受体拮抗药、抗惊厥药、抗抑郁药和局部麻醉药等。NMDA受体拮抗药主要是通过与受体结合后阻断钙离子内流，从而阻断中枢敏化而发挥镇痛作用。以氯胺酮为例，Benrath等[14]将氯胺酮用于治疗MNP取得了较好的疗效。抗癫痫药是治疗MNP的推荐药物之一，其主要通过与中枢神经系统电压依赖性钙通道的I型α2－δ亚基相结合，减少钙离子内流，随之减少P物质、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肽(calcitonin gene－related peptide，CGRP)及谷氨酸盐等兴奋性神经递质的释放，影响NMDA受体的活化，进而抑制神经元过度兴奋，并消弱GABA能神经元对下行抑制通路中的去甲肾上腺素的作用，增强下行抑制作用，从而减轻神经性疼痛和痛觉超敏症状[15]，常用的抗癫痫药包括普瑞巴林和加巴喷丁，曹启旺等[16]的研究证实普瑞巴林对MNP爆发痛有较好的预防作用。

3.2 介入治疗包括神经毁损术、鞘内输注给药、经皮椎体成型术、神经调节术等治疗手段。

3.2.1 神经毁损术 采用化学和物理两种方式对神经进行破坏的方法。化学性神经毁损其原理是在神经附近注入神经破坏药物使神经组织变性，从而获得较长时间持续镇痛效果，目前常用的神经破坏药物有苯酚、阿霉素、酒精、亚甲蓝、酚甘油及丝裂霉素等。化学性神经毁损为注射液体性药物，毁损范围不易控制，可累及目标神经的邻近组织，神经炎和痛觉过敏的发生率较高，其临床应用有逐渐减少的趋势。物理方法主要通过射频热凝使神经变性阻断痛觉传导而缓解疼痛，但由于射频热凝术后疼痛缓解时间较短，术后易出现较严重的并发症，因此其临床应用也受到了一定的限制。

3.2.2 鞘内输注给药 主要通过蛛网膜下腔埋置导管，将镇痛泵内的镇痛药物经导管持续缓慢匀速地输入蛛网膜下腔的脑脊液中，达到治疗疼痛的目的，与静脉或口服等其他给药途径相比，具有使用剂量小、选择性高和并发症较少的优点，鞘内注射各种镇痛药物已成为疼痛治疗的新趋势。大量的临床研究表明，将镇痛药物经导管输注到临近脊髓阿片受体的蛛网膜下腔脑脊液中时，其所产生的镇痛作用比全身给药时所需的药物剂量更低、不良反应更少。

3.2.3 经皮椎体成型术 适用于恶性肿瘤骨转移致骨破坏而产生的神经损伤所致的MNP，其方法是将骨水泥注射到椎体内，使椎体稳定后产生镇痛效果。

3.2.4 神经调节术 主要通过在硬膜外腔或大脑皮层放置电极刺激脊髓或大脑运动皮层产生疼痛的神经使之麻木，从而达到缓解疼痛的目的，其中用于治疗MNP的模式主要有脊髓刺激、运动皮质刺激和深部脑刺激，目前这一技术已广泛应用到临床疼痛治疗。

4 总结

综上所述，MNP病因和形成机制复杂，临床表现多样，在我国尽管对MNP的关注度越来越高，但基础和临床研究都较少，仍需要更多的实验研究。在MNP的治疗方面，传统的WHO三阶梯治疗方法已不适合当前MNP患者的需求，笔者建议临床工作者应依据患者的MNP的病因及机制制定个体化的、有针对性的治疗方案，例如将非甾体抗炎药、阿片类药物、NMDA受体拮抗药和抗惊厥药等辅助用药进行联合用药，或者联合介入治疗，这将是MNP临床治疗的新趋势。

[1] Jensen TS，Baron R，Haanp M，et al.A new definition of neuropathic pain[J].Pain，2011(152):2 204 －2 205.

[2] Del F，Martínez P，Martí JL，et al.First evidence of oncologic neuropathic pain prevalence after screening 8615 cancer patients[J].Results of the On study Ann Oncol，2011(22):924－930.

[3] Kim CH，Oh Y，chung JM，et al.The changes in expression of three subtypes of TTX sensitive sodium channels in sensory neurons after spinal nerve ligation[J].Brain Res Mol Brain Res，2001，95(12):153－161.

[4] woolf CJ，Mannion R.Neuropathic pain:aetiology，symptoms，mechanisms and management[J].Lancet，1999，353(9 168):1 959－1 964.

[5] Lai J，Gold MS，Kim CS，et al.Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin resistant sodium channel，NaV I[J].Pain，2002，95(12):143 －152.

[6] Field MJ，Hughes J，Singh L.Further evidence for the role of the alpha(2)dalta subunit of voltage dependent calcium channels in models of neuropathic pain[J].Br PharmacoI，2000，131(2):282－286.

[7] 黄宇光，徐建国.神经病理性疼痛的临床诊疗学[M].北京:人民卫生出版社，2010:58.

[8] Carstens E.Neural mechanisms of hyperalgesia:peripheral or central sensitization[J].TIPS，1995(66):228－246.

[9] Gilron I，Bailey JM，Tu D，et al.Morphine，gabapentin，or their combination for neuropathic pain[J].N Ensl J Med，2005(352):1 324－1 334.

[10] 曹启旺，黄东，廖潜，等.普瑞巴林联合吗啡控释片治疗转移性骨癌痛的临床研究[J].现代医药卫生，2013，29(9):1 290－ 1 292.

[11] Xiao－mei Li，Duan－qi Liu，Hang－yu Wu，et al.Controlled－release oxycodone alone or combined with gabapentin for management of malignant neuropathic pain[J].Chinese Journal of Cancer Research，2010(22):80－86.

[12] Agarwal S，Polydefkis M，Block B，et al.Transdermal fentanyl reduces pain and improves functional activity in neuropathic pain states[J].Pain Med，2007(8):554－562.

[13] 曹启旺，黄东，徐慧巧，等.普瑞巴林联合鞘内输注舒芬太尼治疗骨转移癌爆发痛的临床研究[J].中南大学学报·医学版，2014，39(4):384－388.

[14] Benrath J，Scharbert G，Gustorff B，et al.Long－term intrathecal S－ketamine in a patient with cancer－related neuropathic pain[J].Br J Anaesth，2005，95(2):247－249.

[15] Durkin B，Page C，Glass P.Pregabalin for the treatment of postsurgical pain[J].Expert Opin Pharmacother，2010，11(16):2 751－2 758.

[16] 曹启旺，黄东，徐慧巧，等.普瑞巴林预防癌症爆发痛的临床研究[J].临床麻醉学杂志，2014，30(3):257－259.