N-甲基-D-门冬氨酸受体2B亚基在抑郁症形成机制中作用的研究进展

柴潇潇 王秀丽

·综述与讲座·

N-甲基-D-门冬氨酸受体2B亚基在抑郁症形成机制中作用的研究进展

柴潇潇 王秀丽

NR2B；NMDA受体；抑郁症；BDNF；HPA

抑郁症是一种精神科常见的疾病。它的临床特征以心境低落，快感缺失，负性思维和精力减退为核心，严重的可使患者的社会功能、职业功能下降，并给患者家庭、社会带来沉重的经济负担。目前抑郁症的确切发病机制尚不明确，但大部分学者认为边缘系统异常可能是抑郁症发病的主要原因,其中海马作为边缘系统的重要组成部分，在抑郁形成中发挥重要作用。NMDA受体是广泛分布于中枢神经系统的离子型谷氨酸受体，主要由NR1、NR2(A、B、C和D)和NR3(A和B)3种亚型组成，在神经元可塑性，情绪调节过程中发挥着重要作用[1]，其NR2B亚基主要分布于前脑区如海马和纹状体，与情绪调节密切相关[2]。在强迫游泳实验制备的抑郁模型中，大鼠海马中含有NR2B亚基的NMDA受体(NR2B)表达水平明显升高，而NR2A水平未见明显改变，而给予NMDA受体拮抗剂氯胺酮可以降低NR2B水平改善抑郁症状；同样在大鼠抑郁模型中，有研究发现在给予氯胺酮以及NR2B受体特异性拮抗剂后，大鼠抑郁症状明显改善[3]。这些研究均提示NR2B尤其是海马NR2B的表达变化在抑郁形成过程中发挥重要作用，因此本文拟对NR2B在抑郁形成中的作用研究进展作一综述。

1 NR2B亚基的基本特性

1.1 NR2B亚基的结构 NR2B亚基由1456个氨基酸组成。分子量为170～180 kDa,亲水性分析发现NR2B亚基有一个细胞外NH、末端信息肽、4个跨膜域(M-M3)。其中M 是一个面向胞质向内膜反折的膜袢区。形成一个离子通道，组成NMDA受体的所有亚基M2上都有一个相应的天门冬氨酸(Asn)残基，形成一个Asn环(该环是NMDA受体离子通道的中心部分，决定该离子通道的通透性及电导)。虽然NR2B亚型和其他谷氨酸受体有相同的基本结构。但NR2B有细胞内的C端区域，约600个氨基酸组成的保守序列。

1.2 NR2B亚基的激活 NR2B的膜外部分具有谷氨酸位点，该位点外形呈球囊状，由S1与S2两区域相对向外延伸折叠组成，配体结合于S1、S2折叠区中心裂部分，维持S1、S2的闭合状态。NR2B谷氨酸位点与激动剂结合引起位点“关闭”，将导致通道的开放，受体激活；该位点与抑制剂结合引起位点的“开放”将导致通道的关闭，受体失活。一般状况下，谷氨酸和甘氨酸可共同激活NR2B受体，由于谷氨酸结合位点位于NR2亚基上，甘氨酸位点位于NR1亚基上，所以单一的NR2B亚型没有通道功能，当与NR1亚基结合后NR2B亚基即被激活，对Ca2+有较高通透性，可被Zn2+、MK-801及Mg2+所阻断。

2 NR2B亚基在抑郁症的形成中的调节作用

2.1 大脑皮层NR2B亚基与BNDF的关系 脑源性神经生长因子(BDNF)是在脑内合成的一种蛋白质，它广泛分布于中枢神经系统内，在抑郁症的发病过程中起到重要作用。BDNF在高等动物中，主要通过原肌球蛋白相关激酶受体(TrkB)促进神经元分化，调节中枢神经的发育和稳态，给多种与调节情绪行为的关键脑区提供营养支持[4]，其表达增多可促进海马的神经发生。有研究发现：生前患有抑郁的患者尸检观察到大脑皮层BDNF水平明显减少[5]；然而生前经过抗郁治疗的患者，其大脑皮层BDNF水平可升高甚至恢复至正常水平[6]。Hasselbalch等[7]也发现抑郁症患者血清BDNF含量显著低于经正规抗抑郁治疗患者及正常人群，且血清BDNF缺乏程度与抑郁症严重呈正相关。由此可见，BDNF的释放明显减少，可能和抑郁症的发生发展存在密切的联系。

研究发现体外培养的皮层神经元中，给予BDNF可通过TrkB/Src/PLC-γ1 信号通路，TrkB触发Src的活性，激活后Src有正反馈作用，促进TrkB的充分激活，通过Src的信号传输到PLCG1使它被激活，刺激磷脂酶C和钙离子通道开放，促进谷氨酸的释放[8]。 同样，向背侧纹状体内注射BDNF，通过激活TrkB受体发挥调节作用[9]，TrkB活化后，能够激活下游分子ERK1/2[10]，继而激活NR2B的信号级联反应，NR2B与PSD-95(postsynaptic density protein 95，一种在兴奋性突触后密集区中纯化鉴定出的脚手架蛋白，在谷氨酸受体的信号整合和转导中具有关键性作用)结合后，通过PSD-95的PDZ(1-3)、SH3和GK结构域，募集下游信号分子，激活NMDA受体[11]，从而增加NR2B的表达。NR2B的表达上调后，可增强海马基底部AMPA受体依赖型突触传递，维持正常的学习记忆[12]。因此，BDNF的减少将下调NMDA受体的NR2B亚基的调节表达，通过对海马部位信号传递的削弱导致正常的情绪、学习等功能下降，从而引发抑郁症。

2.2 NR2B亚基与海马神经元损伤的关系 谷氨酸是一种重要的内源性氨基酸类神经递质，通过与中枢神经系统的离子型谷氨酸受体NMDA结合，调节中枢神经系统的功能。Liu等[13]发现在慢性应激导致的大鼠抑郁模型中海马谷氨酸含量增加， 同时NMDA 受体NR1/NR2B亚基以及p-NMDAR表达增加，而AMPA 受体 GluR2/3 亚基以及p-AMPAR表达减少，给予NMDA受体拮抗剂MK-801能够减少海马谷氨酸含量并减轻抑郁，而给予AMPA 受体拮抗剂NBQX则没有这种作用。这些研究表明，海马的谷氨酸含量增加以及其两种受体：NMDA 受体和AMPA受体表达失调，可能与抑郁形成有关。高浓度的谷氨酸则易成为神经毒素，通过诱导的线粒体氧化应激使细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)上调，激活c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径，随后诱导细胞凋亡从而，导致某些神经退行性疾病的发生和发展[14]。过量的谷氨酸和NMDA受体结合，在NR2B的调节下会产生严重的神经毒性作用，这种神经毒性的累积被认为是抑郁症发生的重要原因。临床研究已经证实，海马神经元萎缩和破坏是抑郁症患者主要病理表现之一[15]。上述研究提示：海马谷氨酸含量增加，可能通过激活NMDA 受体，在NR2B的调节下，介导海马神经元的的损伤，NR2B可能是治疗抑郁症的一个重要靶点。

近年来我们主要依靠5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素等药物增加突触活性治疗抑郁症[16]。有研究表明，5-HT 7型受体表达整个大脑，包括丘脑和海马[17]。长期(2～24 h)激活5 -HT 7受体促进神经生长因子的表达，包括血小板衍生的生长因子(PDGF )及β受体等，可保护神经元抵抗NMDA诱导的神经毒性。相对于长期激活的5-HT 7受体，急性(5 min)处理分离的大鼠海马的神经元，并给予5-HT 7受体激动剂5-CT，会增强NMDA诱发的峰值电流，增加NR1 NMDA受体亚单位的磷酸化，同时差异性改变了NR2B和NR2A亚基磷酸化状态：NR2B细胞表面表达减少，而NR1和NR2A表面表达没有显著改变。因此说明5-HT激动剂可通过改变NR2B的表达来治疗抑郁症。随后，Ibrahim等[18]对重度抑郁症患者进行了1组随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验研究，研究对象接受分别接受选择性NR2B受体拮抗剂MK-0657单药治疗(4～8 mg/d)或安慰剂为12 d。按汉密尔顿抑郁量表评分、贝克忧郁量表等评价抑郁症状改善情况。早在第5天即观察到接受MK-0657的患者有显著的抗抑郁效果。这进一步证实了NR2B在抑郁形成中的作用。

2.3 NR2B亚基与下丘脑-垂体-肾上腺轴的关系 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴 (HPA轴)[19]在人体的应激反应中发挥核心作用。当应激信号沿中枢神经达到下丘脑室旁核时,会引起由41个氨基酸组成的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)或称CRH的分泌。CRF可以促进垂体前叶合成、分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。后者促进肾上腺皮质的束状带-网状带合成、分泌以皮质醇为中心的糖皮质激素，促使机体各组织发生应激防御反应。因此长期慢性外界刺激作用在HPA轴上，可导致糖皮质激素水平升高[20]，促进谷氨酸释放，同时抑制谷氨酸在突触间隙被重新摄取，从而导致胞外谷氨酸大量聚集，激活神经细胞膜上的NR2B，导致Ca2+通道开放，Ca2+内流，从而导致胞内钙超载[21]。Ca2+与钙调蛋白结合于一氧化氮合酶相应位点，催化NO生成，NO和超氧自由基可产生过氧化亚硝酸酸根(ONOO-)，损伤线粒体，导致神经元变性死亡。海马作为调节HPA轴的高位中枢，富含糖皮质激素受体，故在此过程中极易因糖皮质激素过量而导致神经元细胞受损。海马作为边缘系统的重要组成部分，与情绪调节以至抑郁形成密切相关，因此下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度激活可能通过上调NR2B受体，导致海马神经元损伤，参与抑郁形成。

目前，关于NMDA受体的NR2B亚基调节作用的研究越来越多，其与抑郁形成的关系虽未完全明确，但NR2B亚基拮抗剂的抗抑郁作用愈来愈受到关注，这也为抑郁症的临床治疗提供了理论基础和新的方向，值得关注。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2014.21.051

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