群体药代动力学在儿科抗癫痫药合理使用中的应用

2014-04-01肖湘

淮海医药 2014年4期

肖湘

肖湘

癫痫；群体药代动力学；儿科临床

癫痫(epilepsy)是一种常见的神经系统慢性疾病，对人类健康危害较大。世界卫生组织报告，全球约有5 000万患者。国内流行病学研究结果表明，在中国癫痫的患病率为0.7%，每年新发患者达45万左右，癫痫患者中75%～80%起病于儿童期，10岁以下儿童的发病率为高峰，故小儿癫痫的治疗尤为重要。癫痫治疗的主要目的是控制发作，而药物治疗是控制发作的主要手段。临床常用的一线抗癫痫药物主要有苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平及丙戊酸钠等。但是抗癫痫药物具有显著的个体差异性，且药物必须维持在稳态有效血药浓度范围内，才能满意控制惊厥，因此抗癫痫长期以来都是治疗药物监测的重点。现将群体药代动力学在儿科抗癫闲药合理使用中的应用综述如下。

群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)是将经典的药代动力学的基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性(确定性变异和随机性变异)，研究药物体内过程(吸收，分布，代谢和排泄)的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。通过PPK参数，包括群体典型值，固定效应参数，个体间变异，个体内变异定量，考察患者群体中药物浓度的决定性因素[1-2]。经典的药代动力学(pharmacokinetics,PK)要求在用药后的段时间起的不同时间点取7-10个血样，以测定血药浓度并通过相应软件确定个体的PK参数。该方法取样多，痛苦大，经济负担重，在临床前药代动力学研究中应用较多，却不易被患者，尤其是儿童患者所接受，临床中难以推广使用。而PPK则是使用大量患者的零散的、常规监测的血药浓度数据，应用专业软件计算PPK参数值，然后检测患者个体1或2个血药浓度，结合患者个体生物学资料，与药物的PPK参数混合运算，即可得到该个体的PK参数，从而制订或优化给药方案，指导临床个体化治疗[3]。

新生儿、儿童等特殊群体，由于：(1)有些疾病是儿童阶段特发的，相对罕见，难以获得试验所必须的样本量；(2)儿童这一概念自身的多样性给临床试验带来一定的困难，(3)伦理学方面对儿童临床试验的限制；(4)如何确定试验的终点等多方面的原因，在儿童群体中进行药物研究要比成人群体中进行研究困难[4]。但这些群体的PK特征，对某些药物给药方案的制订至关重要，PPK则很适用于开展这类群体的PK研究。目前用于儿童疾病的治疗药物，大多数在上市前是以成年患者为研究对象的。众所周知，儿童并不是成人的缩小版，儿童的药物治疗是有别于成人的。但是由于儿童群体的特殊性，一些适用于成人的药物临床试验方法，午饭前将其应用于儿童[3，5]。现有的儿童用药剂量多来自于对成人用药剂量的外推，药物安全性方面的信息却无法通过简单的外推法获得，因此人们渴望获得直接源于儿童群体的药物信息。

因此，基于儿童癫痫的高发病率，儿童抗癫痫药物血药浓度监测的必要性和困难性以及群体药代动的优势，将群体药代动力学的方法用于癫痫患儿的药物治疗方案的确定和优化，具有良好的可行性和重要的临床意义。

丙戊酸钠(sodium valproate, VPA)为儿童常用的抗癫痫药物之一，是一种不含氮原子的光谱抗癫痫药。VPA对各种癫痫发作均有效，特别对失神小发作，强直-阵挛发作和肌阵挛发作疗效显著，是儿童失神小发作的首选药物。VPA有效血药浓度范围(治疗窗)为50～100 μg/ml，黎铁立等研究者对癫痫患儿VPA血药浓度监测的结果表明，低于40 μg/ml则很可能无效，而高于120 μg/ml后，不良反应也随之增多，包括肝转氨酶增高及神经系统症状等，另外偶见恶心、呕吐等胃肠道症状，且血药浓度越高发生不良反应的危险性越大[6-7]。但VPA在小儿体内代谢中个体差异大，影响其血药浓度的因素较多(如服药的依从性、年龄、体重、病理、药物剂型和合并用药等)[8]。如何准确掌握VPA的剂量一直是困扰儿科医生的难题。VPA血药浓度监测对临床判断疗效，调整给药剂量，减少副作用有很大帮助。周文智等研究者提倡VPA在治疗癫痫患儿时遵循个体化治疗的原则，在药物浓度的监测下进行个体化治疗[9]。而陈英才等的研究也表明，血药浓度监测初，癫痫症状控制率为48.4%，而经血药浓度监测后，调整给药剂量，癫痫发作控制率提高到78.8%。同王丽等的结果相一致，均表明在血药浓度监测下调整个体的给药剂量，可以取得较好的临床疗效[10]。基于经典的个体PK研究的缺点，姜德春等通过检测100例癫痫患儿VPA的血药浓度，用软件计算其PPK参数，建立PPK模型，并基于此来预测36例新癫痫患儿的血药浓度。得到的PPK参数值为：消除速率常数为(0.0438±0.0384)/h，吸收速率常数为(2.522±2.743)/h，表观分布容积对体重的斜率为(0.329±0.496)L/kg。预测的误差百分比为10%的符合率为84%[11-12]。群体药代动力学以1-2个个体的血药浓度为基础，前瞻性预测VPA的稳态血药浓度，并设计和优化个体化用药方案，改变医生用药模式，促进循证医学的发展，提供了新途径。

拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)是苯三嗪的衍生物，对癫痫部分性发作和全省性发作均有效。1989年在欧洲上市，已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准可进行单药治疗。是当前治疗癫痫的常用药物之一。但是在临床应用中发现它的PK行为较为复杂，体差异大，受年龄、体重及其他抗癫痫药物等诸多因素的影响，如其清除率与合并VPA、卡马西平、合并肝药酶诱导剂及患儿的年龄有关，与性别、体重及合并奥卡西平无关。另外，LTG有震颤、头痛、头晕及共济失调等神经系统不良反应，甚至出现致死性严重皮疹。因此，为提高疗效，减少不良反应，应获得个体PK参数，实现个体化用药。何大可、王丽等研究者建立了LTG在癫痫患儿中的PPK模型。经内部验证和外部验证，所建立的最终模型具有良好的稳定性和预测效能。结果表明，CL/F、V/F、Ka的群体典型值分别为1.16 L/h(0.042 L·h-1·kg-1)、40.2 L(1.46 L/kg)和3.27/h[13-14]。患儿LTG的PPK模型的建立，可将临床患儿的个体生物学资料(如合并用药、年龄等信息)代入最终模型的表达式，用Bayesian反馈法，求算个体药动学参数，再进一步算出半衰期、服药后任意时间的血药浓度，峰/谷浓度，以及前瞻性的预测调药后任意时间的浓度，并仿真出给药后的浓度-时间曲线，可以满足临床上的多种需要，设计或调整给药方案，使临床用药从传统的经验用药模式提高到科学的个体化用药模式。

卡马西平(carbamazepine,CBZ)于20世纪50年代人工合成的亚氨基二苯乙烯衍生物，为一线光谱抗癫痫药，是治疗癫痫全身性强直-阵挛发作和部分性发作的首选药物之一，可有效控制多种类型的代谢发作。它具有吸收不规则，有活性代谢产物，自身诱导作用，时间药动学和治疗浓度范围窄(4～12 mg/L)等特点，个体间药动学及药效学差异大[15]。临床尤其是儿科须对其进行血药浓度监测及个体化给药，结合临床药效进行分析，确定不同患儿的合适剂量和有效浓度，以防止因剂量过大引起不良反应或由于剂量过低而不能达到治疗目的。CBZ常见的不良反应包括肝脏、肾脏的损害，头晕嗜睡、精神症状、复视、共济失调等神经精神症状，皮肤损害等，此外还可出现造血系统、便秘、恶心、呕吐等胃肠道症状。有研究表明，癫痫患儿的CBZ稳态血药浓度差异较大，96.7%的患儿血药浓度在治疗窗内，但显效率并为随浓度的升高而增加。当血药浓度高于12 mg/L时，若疗效仍较差，应慎重增加药物剂量，否则会使不良反应发生的几率增大。应考虑更换或联用其他抗癫痫药物[16]。陆姝采用非线性混合效应模型法(NONMEN)成功建立了癫痫患儿服用CBZ的PPK模型。根据该模型，结合患儿的年龄，体重，合并用药(如VPA等)等因素，儿科估算其清除率，以优化临床个体化用药方案[17]。焦洋等也对癫痫患儿CBZ的PPK进行了研究，最终拟合的PPK模型为：CL=0.593*(体重/28.5)0.63*日剂量0.569。通过该法估算CBZ的清除率和推荐剂量，可为临床知道个体化给药方案、提高疗效、降低毒副作用提供依据[18]。

药物的血药浓度受生理、病理、遗传、环境、联合用药等多种因素的影响。而儿童患者用药依从性较差，漏服或不规则服药等使血药浓度偏低；另外，由于儿童正处于生长发育时期，各项生理功能仍未完善，体内药物代谢酶系统发育不全，对药物的处置差异大，幼儿生长发育快，体重增加迅速，根据血药浓度结果及时调整剂量显得更为重要。而VPA、LTG、CBZ等抗一线抗癫痫药物的PK行为均较为复杂，个体差异比较大，需要进行血药浓度监测来。但是由于临床患儿的特殊性，对其进行PK研究有诸多的不便。直到现在，我国学者已经成功建立了丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、卡马西平等抗癫痫药的PPK模型，特别是在癫痫患儿的治疗方面做出了突出贡献。通过PPK来计算癫痫患儿的血药浓度并设计、调整或优化给药方案，实行个体化给药以获取最佳的临床疗效，具有重要的临床意义。

[1] 李新刚,赵志刚.群体药代动力学研究进展[J].中国临床药理学杂志，2013,29(1):73-75.

[2] 林艳.群体药物动力学在个体化给药中的应用进展[J].海峡药学，2013,25(1):278-282．

[3] 姜德春,王丽.群体药代动力学及其儿科应用[J].儿科药学杂志，2004,10(1):5-8.

[4] 刘颖,王丽.群体药代动力学在儿童药物治疗中的应用[J].儿科药学杂志，2008，14(3):4-6.

[5] 王雅葳,姜德春.群体药代动力学在儿科临床药理学研究中的应用[J].儿科药学杂志，2009,15(5):54-57.

[6] 黎铁立,常燕群.126例癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度监测结果分析[J].国际医药卫生导报,2006,12(18):12-14.

[7] 张峰,张虹.血药浓度监测对丙戊酸钠治疗小儿癫痫的指导意义[J].中国药房，2009,20(2):120-122.

[8] 王军,付翠香，蒋硕民，等.癫痫儿童丙戊酸钠血药浓度监测影响因素分析[J].海峡药学，2009，21(2):75-76.

[9] 周文智,陈会，钟佑泉，等.丙戊酸钠个体化剂量治疗儿童癫痫历史性对照研究[J].四川医学,2009,30(5):632-634.

[10]陈英才，司凯英.丙戊酸钠治疗癫痫儿童个体化用药血药浓度监测及临床应用研究[J].中国当代儿科杂志，2001,3(3):330-332.

[11]姜德春,王丽.癫痫儿童丙戊酸钠群体药代动力学的研究[J].中国实用儿科杂志，2004,19(2):84-86.

[12]姜德春,王丽.用群体药代动力学预测癫痫儿童丙戊酸钠血药浓度[J].中国临床药理学杂志，2003,19(6):447-450.