伊马替尼致周围神经病变1例并文献复习

赵 攀，谭 竞

川北医学院附属医院血液科(四川南充637000)

酪氨酸激酶抑1制剂(TKI)作为一类针对BCR－ABL融合基因的分子靶向治疗药物，已成为慢性髓系白血病(CML)药物治疗的首选，其使CML患者的生存期获得明显延长，但同时，TKI本身所致不良反应会影响药物剂量调整及用药周期进而影响白血病的治疗。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼所致常见不良反应如血液学毒性、水肿、肝毒性、胃肠道反应等及处理原则已得到广泛认识［1］。而作为可能的罕见不良反应，伊马替尼所致周围神经病变却仅有1例报道［2］，现报道疑似伊马替尼致周围神经病变1例，为这一潜在不良反应的进一步认识和研究提供临床资料。

1 病例资料

患者男，45岁，因“左下腹坠胀不适4余月，加重伴发热10余天”入院。患者自入院前4月余无明显诱因出现左下腹坠胀不适，伴反复低热，头痛、食欲下降，结合血常规、骨髓涂片、流式细胞学及基因检查，确诊为慢性髓系白血病(慢性期)，BCR－ABL融合基因阳性(P210)，予羟基脲治疗达完全血液学反应，后据血象调整羟基脲剂量。入院前10余天，患者自觉左下腹坠胀症状加重，伴发热、咽痛、咳嗽、咳痰、畏寒、寒颤，入我院就诊，骨髓穿刺提示慢性髓系白血病(加速期)，胸部CT提示双下肺炎性改变。诊断“慢性髓系白血病(加速期)、肺部感染”。予伊马替尼600 mg/d控制病情，并积极抗感染治疗。患者体温渐将至正常，感染症状消失。伊马替尼治疗后20余天，患者出现右下肢肌力下降(III－IV级)，伴深感觉减退。查肌酶、叶酸、维生素B12、血糖、糖化血红蛋白水平、抗核抗体谱均正常，腰椎穿刺、头颅MRI、腰椎MRI检查未见异常。神经肌电图检查示左右胫神经、腓神经、股神经CMAP波幅下降，右侧显著;右腓浅神经SCV未测出;左右胫神经SCV减慢;左右胫神经H反射出波差，潜伏期延长，右侧胫神经H反射出波率极低。考虑诊断周围神经病变，结合患者诊疗史，考虑伊马替尼所致可能性大。同期患者多次监测血象提示白细胞水平降而复升，血小板及血红蛋白水平进行性下降，完善骨穿及流失细胞学检查提示慢性髓系白血病急淋变。拟进一步完善BCR－ABL激酶突变检测及调整治疗方案，但遗憾的是，患者拒绝进一步诊治并出院。

2 讨论

伊马替尼常见不良反应为血液学毒性、水肿、充血性心衰、左心室功能紊乱、肝毒性及消化道副反应等［2］，而其是否可引起周围神经病变及可能的机制尚不明确。在我们查阅的文献资料中，仅G Chakupurakal等报道过一例伊马替尼导致周围神经病变的病例［3］。该患者的伊马替尼所致周围神经病变的诊断基于排除了其他可导致周围神经病变的疾病及药物，而在本例患者中，同样缺乏明确的可导致周围神经病变的疾病及药物干预。所以，我们推测本例患者的周围神经病变与使用伊马替尼有关。在G Chakupurakal报道的病例中，其周围神经病变发生于伊马替尼治疗5.5年后，主要表现为双下肢感觉异常及踝关节软弱无力，其症状在停用伊马替尼6个月后完全消失，神经电生理检查结果也取得明显进步。在本例患者中，其周围神经改变则发生于使用伊马替尼后20余天，主要表现为下肢肌力的下降及感觉异常，遗憾的是，因患者放弃治疗，我们无法追踪到其神经损害症状是否好转。G Chakupurakal认为，伊马替尼所致周围神经病变这一现象的罕见可能与发生时间较晚，缺乏长期随访数据有关，而在本例患者中，其病变发生于使用伊马替尼后短时间内，所以，我们推测这一现象的罕见主要应归结于其低发生率。

伊马替尼导致周围神经病变的机制尚不明确。作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼通过特异性抑制BCR－ABL1而发挥抗肿瘤效应，但同时，体外实验表明，伊马替尼还可非特异性抑制ABL1、KIT、ARG、PDGFR等靶点，而这种非目标效应则往往与其不良反应的发生有关［4］。有研究表明，c－KIT的激活在周围神经系统的生长发育过程中起重要作用［5］，PDGF与少突胶质前体细胞的增殖、施万细胞的增殖以及轴突的再生密切相关［6－7］。另外，除了抑制上述常见作用靶点外，伊马替尼还可对SRC、LCK等发挥一定程度抑制效应［8－9］，而LCK及SRC分别参与施万细胞的迁移、神经鞘的形成以及直接参与外周神经再生过程［9－10］。综上，伊马替尼在发挥抗肿瘤效应的同时，对参与神经系统发育、修复、再生的 c－KIT、PDGF、SRC、LCK 等因子的非特异性抑制是伊马替尼导致周围神经病变的可能机制。

虽然可能伊马替尼致周围神经病变发生率较低，甚至缺乏大宗临床资料证实伊马替尼可引起周围神经病变这一不良反应，而其发病机制也尚不明确。但在用药过程中，一旦患者发生严重周围神经病变，且高度怀疑与使用伊马替尼有关，其下一步治疗的决策尤其是治疗药物的选择将是临床一大难题。对于发生时间较晚，已达完全分子生物学反应或细胞遗传学反应的患者，或许我们可以考虑暂停用伊马替尼［11］;但对于发生时间较短，白血病病情未得到良好控制的患者，则难以停用TKI。此时，我们该选择药物减量，或是换用第二代TKI治疗?第二代TKI存在与伊马替尼相似的作用靶点［12］，其是否同样存在致周围神经病变可能等问题目前都缺乏更多的经验及循证医学证据支持。因此，还需要更多的临床病例的观察和积累。

［1］ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN GuidelinesTM)－FREE:Chronic Myelogenous Leukemia［EB/OL］.Version 2.2011［2011 －03 －29］.http//www.neen.org/professionals/physician_gla/f_guidelines.asp.

［2］ Chakupurakal G，Etti RJO，Murray JA.Peripheral neuropathy as an adverse effect of imatinib therapy［J］.J Clin Pathol，2011，64(5):456－456.

［3］ Johnson JR，Bross P，Cohen M，et al.Approval Summary Imatinib Mesylate Capsules for Treatment of Adult Patients with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosomepositive Chronic Myelogenous Leukemia in Chronic Phase［J］.Clin Cancer Res，2003，9(6):1972－1979.

［4］ Day E，Waters B，Spiegel K，et al.Inhibition of collageninduced discoidin domain receptor 1 and 2 activation by imatinib，nilotinib and dasatinib［J］.Eur J of Pharmacol，2008，599(1):44－53.

［5］ Hirata T，Morii E，Morimoto M，et al.Stem cell factor induces outgrowth of c－kit－positive neurites and supports the survival of c－kit－positive neurons in dorsal root ganglia of mouse embryos［J］.Development，1993，119(1):49－56.

［6］ Watzlawik JO，Warrington AE，Rodriguez M.PDGF is required for remyelination－promoting IgM stimulation of oligodendrocyte progenitor cell proliferation［J］.PloS one，2013，8(2):e55149.

［7］ Jiang H，Qu W，Li Y，et al.Platelet－derived growth factors－bb and fibroblast growth factors－base induced proliferation of Schwann cells in a 3D environment［J］.Neurochem Res，2013，38(2):346－355.

［8］ Lin Y L，Roux B.Computational Analysis of the Binding Specificity of Gleevec to Abl，c－Kit，Lck，and c－Src Tyrosine Kinases［J］.J Am Chem Soc，2013，135(39):14741－14753.

［9］ Ness J K，Snyder K M，Tapinos N.Lck tyrosine kinase mediates β1 － integrin signalling to regulate Schwann cell migration and myelination［J］.Nat Commun，2013(4):1912.

［10］ Zhao Y L，Takagawa K，Oya T，et al.Active Src expression is induced after rat peripheral nerve injury［J］.Glia，2003，42(2):184－193.

［11］ Mahon F X，Rea D，Guilhot J，et al.Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukemia who have maintained complete molecular response:update results of the STIM study［C］//ASH Annual Meeting Abstracts，2011，118(21):603.

［12］ Steegmann J L，Cervantes F，le Coutre P，et al.Off－target effects of BCR－ABL1 inhibitors and their potential long－term implications in patients with chronic myeloid leukemia［J］.Leukemia Lymphoma，2012，53(12):2351－2361.