甲状腺自身抗体对病理性妊娠及不孕症影响的研究进展＊

王进进， 王 旭

南京中医药大学 1基础医学院中医学2009级 2第一临床医学院中医内科教研室，南京210046

病理性妊娠及不孕症是医学界一直努力攻克的难题，多年来对其研究多停留在下丘脑－垂体－性腺轴的层次，随着研究的不断深入，甲状腺功能异常导致不孕症及病理妊娠受到了越来越多的重视。然而近年来却发现，甲状腺功能正常而甲状腺自身抗体阳性的女性人群，其不孕及病理妊娠的发生率仍然很高，这就为一些不明原因的流产及不孕症提供了可靠的解释。甲状腺自身抗体成为继血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3），游离甲状腺素（FT4），促甲状腺激素（TSH）后实验室检查的另一个重点。抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO－Ab）、抗甲状腺球蛋白抗体（TG－Ab）、促甲状腺激素受体抗体（TR－Ab）阳性不仅是自身免疫性甲状腺疾病的特异性标志，也对探寻病理性妊娠及不孕症的病因有重要意义。

1 自身免疫抗体对病理妊娠及不孕症的影响

人体免疫系统主要包括细胞免疫和体液免疫，体液免疫又包括自身免疫和同种免疫。与生殖和妊娠密切相关的自身免疫抗体包括抗核抗体（ANA）、抗心磷脂抗体（ACA）、TPO－Ab、TG－Ab、TR－Ab。

1．1 非甲状腺自身抗体ACA与ANA导致不良妊娠

关于ACA与ANA的研究先于甲状腺自身抗体出现在影响病理性妊娠的抗体行列中，两者与复发性自然流产（RSA）的关系最为密切。RSA是指连续2次或2次以上的自然流产，发生率约为1%，其病因十分复杂，近年研究认为RSA的发生与免疫因素有关。

ANA是一组自身抗细胞核内DNA、RNA、蛋白质或这些物质的复合物抗体的总称。Stricker等［1］报道复发性流产患者中 ANA的阳性率为28%，高金瑜等［2］的研究中发现复发性流产患者ANA的阳性率为20%。ANA导致流产的发病机制：不少细胞核抗原具有RNA多聚酶的作用，这些抗原对于RNA的转录起着重要作用。ANA是一种与RNA相结合的抗体，因此可能引起RNA转录的障碍，进而影响蛋白质的表达，导致流产。也有人认为ANA干扰了细胞的分裂过程而致流产。

ACA是一种自身免疫性抗体，越来越多的资料显示它与子痫前期、胎盘早剥、先天性畸形等病理性妊娠有密切关系，ACA异常是生殖障碍的危险标志，也与晚期RSA密切相关。国内林其德等［3］对301例排除了系统性红斑狼疮的复发性流产的患者进行ACA检测，其阳性率为14．29%。ACA致病机制：①ACA与血管内皮细胞的磷脂成分结合，损伤血管内皮细胞，阻止血管内皮细胞释放花生四烯酸，从而使前列腺素合成减少，引起血管收缩及血小板聚集。②血管内皮损伤使血小板粘附、聚集、释放血栓素A2使血管内皮进一步收缩，血管内血栓形成，引起胎盘及蜕膜血管病变而导致流产。③ACA还可与β2－糖蛋白1（β2－GP1）结合抑制其抗凝血活性。④ACA也可激活补体，引起炎症反应和血栓形成，导致流产［2］。

1．2 单纯甲状腺自身抗体异常与生殖及妊娠结局的关系

甲状腺功能异常的患者多伴有生殖与妊娠的障碍，由于其很容易发现与诊断，通过激素水平的检测和药物的及时纠正可以获得健康的妊娠结局。而近年来却发现甲状腺功能正常伴有甲状腺相关抗体阳性的人群其不孕及流产的发生率也很高。我国高金瑜等［2］检测了100例有复发性流产史甲状腺功能正常的患者及100例正常人，研究组甲状腺自身抗体总阳性率（20%）显著高于对照组（10%）。该研究同时比较甲状腺自身抗体阳性组和阴性组中ANA和ACA的阳性率，两组类似，故认为甲状腺自身抗体是影响妊娠结局的独立危险因素。

1．2．1 TPO－Ab对生殖及妊娠结局的影响 TPOAb又名抗甲状腺微粒体抗体，由甲状腺滤泡细胞合成，是催化甲状腺激素合成的主要酶，在滤泡腔面的微绒毛处分布最为丰富，其生成和活性受TSH调节。TSH与TPO－Ab结合后会抑制酶的活性，引发补体效应，产生细胞毒作用而破坏甲状腺细胞，导致甲状腺机能减退。Premawardhana等［4］曾报道，育龄妇女血清中TPO－Ab阳性率达13．8%。研究表明TPO－Ab阳性合并TSH升高的人群中每年大约有15%发生临床甲状腺功能减退症［5］；孕妇产后甲状腺炎发生率、严重程度、分型与TPO－Ab水平呈正相关［6］，TPO－Ab水平过高可使流产机会增加［7］，孕期母亲TPO－Ab阳性是与后代认知评分降低相关的最重要的因素［8］。

研究表明TPO－Ab可能与早产有关。Ghafoor等［9］研究评估1 500名巴基斯坦孕妇的妊娠结局与TPO－Ab的关系，发现 TPO－Ab阳性率为11．2%，TPO－Ab阳性的孕妇有26．8%早产，大于TPO－Ab阴性的孕妇（8%），差异有统计学意义。Negro等［10］前瞻性研究意大利984例甲状腺功能正常孕妇的早期妊娠TPO－Ab和早产的关系，其中115例孕妇TPO－Ab阳性，抗体阳性组的早产率明显高于抗体阴性组。

多数学者认为不孕妇女TPO－Ab阳性率远高于健康妇女。Poppe等［11］发现子宫内膜异位症不孕者的TPO－Ab阳性率远高于生育功能正常者。Krassas等［12］发现多囊卵巢综合征不孕者TPO－Ab和TG－Ab阳性率远高于正常生育者。Poppe等［13］发现行人类辅助生殖技术（ART）妇女TPO－Ab阳性率达18%，对照的同龄经产妇阳性率为8%，差异有统计学意义。

1．2．2 TG－Ab对生殖及妊娠结局的影响 TG－Ab包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4，其中以IgG2活性最高。甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）是甲状腺素合成的主要场所，TG－Ab与TG结合后导致甲状腺细胞破坏。我国流行病学调查显示，女性人群中TG－Ab阳性率为11．22%［14］。妊娠期母体的免疫系统产生适度的免疫抑制，甲状腺自身抗体TPO－Ab和TG－Ab在妊娠后滴度逐渐降低，分娩后反跳性增高［15］。Stagnaro－Green［16］对953例孕妇检测TG－Ab，将所有早产孕妇124例列为研究组，余下829例足月分娩孕妇中随机抽取124例列为对照组，结果发现TG－Ab阳性组早产（孕周＜32周）的危险性增加了2．5倍。

1．2．3 TR－Ab对生殖及妊娠结局的影响 TR－Ab是一种多克隆抗体，主要包括甲状腺刺激性抗体（TS－Ab）和甲状腺刺激阻滞性抗体（TSB－Ab）。它们与TSH受体结合，分别导致甲状腺功能亢进和减退。如果母亲体内TS－Ab占优势，则TS－Ab通过胎盘进入胎儿体内，模仿TSH作用，通过cAMP的介导，使T3、T4合成与分泌增加，导致新生儿甲亢。如果母亲体内TSB－Ab起主要作用，则TSBAb通过影响胎儿TSH对甲状腺的刺激效应，或直接阻断cAMP的释放，抑制甲状腺的生长和功能，导致甲状腺功能减低，并随着新生儿体内TSB－Ab逐渐消失［17］。研究发现直至甲状腺前体细胞移位至颈前正常位置（大约在10～12周），胎儿的TSH受体才开始表达［18］。缺乏功能性TSH受体的胎儿可出现甲状腺功能减退和发育不全，但其甲状腺的位置是正常的［19］。由于妊娠早期胎儿的TSH受体尚未表达，故此时母体循环中的TR－Ab对胎儿的甲状腺功能影响不大。但是在妊娠中后期它与甲状腺组织免疫性损伤密切相关，常可导致流产、死胎、早产、先天性畸形及婴儿甲状腺功能异常等，甚至引发下一代神经－心理－智力的改变［20］。

2 甲状腺自身抗体异常导致生殖障碍与病理妊娠的机制

目前甲状腺自身抗体异常导致不良妊娠结局的机制尚不明确，目前的假说主要有3种：①有研究者认为甲状腺抗体阳性率升高只是一种异常免疫状态的标志，而异常的免疫状态可能导致不稳定的植入过程，与流产或早产等不良妊娠间接相关。②甲状腺是隐蔽抗原，妊娠期间甲状腺处于高刺激状态。虽然抗体阳性时甲状腺激素未表现异常，但可以表明甲状腺已受损害，仅处于亚临床阶段，其导致流产和早产的危险性明显增加［21］。③甲状腺抗体影响胎盘功能：妊娠期胎儿细胞经胎盘转移到母体甲状腺呈微嵌合状态，可能导致甲状腺抗体对胎盘反应性增高，出现胎盘功能降低，或甲状腺抗体影响了胎盘激素，如人绒毛膜促性腺激素，甲状腺抗体可能通过对胎盘的直接作用而阻碍妊娠过程，导致流产、死胎等不良妊娠结局［22］。动物实验表明注射了人甲状腺球蛋白的小鼠出现抗甲状腺抗体，小鼠甲状腺功能正常，但胚胎吸收率增高，胎盘及胚胎的重量减轻均较对照组明显。胎盘组织中发现抗体，胚胎组织中未发现抗体，推测抗体直接导致胎盘的损害［23］。

3 甲状腺自身抗体导致的自身免疫性甲状腺疾病对妊娠的影响

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是女性最常见的自身免疫性疾病，育龄期妇女的患病率约为5%～10%，AITD也是导致甲状腺功能异常最常见的原因。但AITD者也可以不伴甲状腺功能异常而被漏诊。AITD与生殖、自然流产的关系最为密切，排卵障碍以及流产者多易合并AITD［24］。

马慧英［25］的研究表明在自身免疫性甲状腺疾病患者的血清中，TR－Ab、TPO－Ab、TG－Ab水平显著高于单纯性甲状腺肿组、自身免疫性疾病组和正常对照组（均P＜0．05）。也有报道认为这些抗体在自身免疫性甲状腺疾病的发生、发展和转归以及疾病的诊断、鉴别诊断等方面发挥着重要作用。TPOAb是介导AITD细胞毒性作用的主要抗体，可通过补体依赖的细胞毒性作用造成甲状腺细胞的直接损伤［26］。通过对AITD甲状腺自身抗体的临床研究证实，TR－Ab在弥漫性毒性甲状腺肿（Graves，GD）的致病中起重要作用，而 TG－Ab、TPO－Ab，尤其是TPO－Ab在 桥本甲状腺炎（Hashimoto Thyroiditis，HT）的致病中起重要作用，TPO－Ab可以作为AITD特征性的诊断指标［27］。

4 甲状腺抗体异常的治疗原则与方法

自身抗体阳性者，原则上是抗凝治疗。Galli等［28］认为用低分子肝素与小剂量阿司匹林联合及规范化治疗可使妊娠率由原来0～40%提高到70%～80%；采取抗免疫抑制疗法治疗，用小剂量免疫球蛋白治疗的成功率为95%［1］。有报道提出左旋甲状腺素治疗可以降低抗甲状腺抗体阳性者妊娠失败的风险［29］。高金瑜等［2］对于甲状腺抗体阳性者妊娠前3个月开始使用泼尼松和阿司匹林治疗，已取得数例成功。另外，在临床治疗过程中，动态监测甲状腺自身抗体活性可以指导临床用药。比如GD患者TR－Ab活性呈下降趋势表明治疗恰当；如果TRAb活性不降反而升高，说明病情反复，需要增加药物剂量或者是延长药物减量阶段；如果甲状腺功能恢复正常，但TR－Ab值仍为阳性，说明GD的发病因素仍然存在，应继续服用维持剂量持续治疗至TR－Ab转为阴性，否则停药后易复发，这在临床上已经得到验证［30］。

5 结语

全面检查甲状腺相关指标，明确甲状腺相关疾病及抗体异常对妊娠的影响，尽早确立适当的治疗原则，对病理性妊娠及不孕症的防治具有重大的意义，长远来看可以提高人口素质。

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