影响三阴性乳腺癌预后的相关因素分析

王起芝

(深圳市龙岗区沙湾人民医院普外科，广东 深圳 518000)

乳腺癌是女性发病率较高的恶性肿瘤，近几年发病率逐渐增加且呈现年轻化趋势。三阴性乳腺癌主要是指不表达雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的乳腺癌特殊亚型[1]。三阴性乳腺临床发病率较低，但其生物学侵袭性和恶性程度较高，预后较差。临床上尚无针对人表皮生长因子受体2阳性的曲妥珠单抗分子靶向治疗研究成果，其有效治疗方式只能够选择化疗。本研究对影响三阴性乳腺癌患者预后的相关因素进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2003年3月至2012年3月深圳市龙岗区沙湾人民医院普外科收治的153例三阴性乳腺癌患者作为研究对象,年龄35～82(49.5±4.6)岁。所有患者均经临床常规检查确诊，并经病理检查证实，临床多表现为乳腺肿块[2]。按照美国癌症联合会乳腺癌分期(第七版)[3]相关规定，其中肿瘤大小、淋巴结状态及临床分期详情见表1。

1.2方法 本组153例患者仅3例未接受外科手术治疗，其余143例行乳腺癌改良根治术，有7例行保乳手术。实施手术治疗的患者中10例术前采取了化疗，122例术后进行了辅助化疗(包括70例蒽环类为主的环磷酰胺-表阿霉素-氟尿嘧啶化疗和52例环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶化疗)。辅助内分泌治疗82例，术后辅助放疗52例。所有患者均获得1～3年随访，观察患者生存率变化情况。

研究肿瘤大小、核分级、淋巴结状态、分期、脉管癌栓、神经浸润、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)基因、P-糖蛋白、化学治疗、含蒽环类化疗及放射治疗对患者预后的影响。

1.3统计学方法 应用SPSS 18.0软件对数据进行统计学分析，累积生存率计算采用Kaplan-Meier法，生存率曲线的分布比较采用log-rank检验，将有统计学意义的单因素变量再进行Cox比例风险模型分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1影响患者预后的单因素分析 对153例三阴性乳腺癌患者进行定期随访，分析临床病理资料与患者术后生存率的关系，单因素分析显示，患者3年存活率与肿瘤的大小、淋巴结的状态、分期、脉管癌栓、神经浸润相关(P<0.05)，与核分级、Bcl-2、P-糖蛋白、化学治疗、含蒽环类化疗、放射治疗无相关性，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.2影响患者预后的多因素分析 将单因素有统计学意义的5个变量，应用Cox比例风险模型，采用向前逐步回归法筛选出肿瘤的大小(T3+T4)、淋巴结的状态(N2+N3)、临床分期(Ⅲ+Ⅳ)、脉管癌栓为预示三阴性乳腺患者预后的独立危险因素(P<0.05)(表2)。

3 讨 论

三阴性乳腺癌最早是在乳腺癌的最新分型标准中被提出的，主要是根据患者免疫组织化学中雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体2表达进行定义。三阴性乳腺癌临床发病率不高，仅占同期乳腺癌发病的10%左右。Guix等[4]的研究指出，三阴性乳腺癌患者肿瘤病灶较大，呈现周边浸润性生长情况，复发率和转移率较高，患者预后效果差。张捷等[5]的研究表明，三阴性乳腺癌患者雄激素受体及上皮细胞钙黏蛋白呈阴性，而basal角蛋白、胎盘钙黏蛋白、p53以及表皮生长因子受体呈阳性，肿瘤大小、淋巴结状态以及雄激素受体均可作为该病的预后影响指标。Tischkowitz等[6]的研究结果显示，对淋巴结阴性患者进行多因素分析，cyclinE、p27和p53均为独立预后因素，而在对淋巴结阳性患者进行多因素分析，肿瘤大小和肿瘤浸润均为独立预后因素。

三阴性乳腺癌患者临床预后效果均不佳，王周权等[7]的临床研究表明，三阴性乳腺癌患者3年生存率约为66%(167/253)，患者复发和转移高峰均出现在第3年，3年后患者复发率和转移率明显迅速降低。Falo等[8]对三阴性乳腺癌患者与非三阴性乳腺癌患者的化疗效果以及生存和预后情况进行了比较研究，表明三阴性乳腺癌在病理完全缓解率上具有明显优势，但3年病情进展情况和患者总生存率方面不佳。Dent等[9]的研究结果也显示，三阴性乳腺癌患者仅在最初3年内复发和转移，经过有效化疗后病理得到改善，生存率得到改善；但若化疗后仍旧残存病灶的患者生存时间明显受到影响。

表1 影响患者预后的单因素分析

表2 影响三阴性乳腺癌患者预后的多因素分析

临床研究表明，Bcl-2参与细胞凋亡过程，属于其中的关键因素，可以作为判断乳腺癌患者生存期长短的重要指标。良好的Bcl-2表达能够预示患者生存周期较长[10]。究其原因，主要是Bcl-2在抑制细胞凋亡和延长细胞周期上效果显著，能够有效延缓患者肿瘤细胞的增殖。P糖蛋白主要是通过ATP水解释放能量进行抗肿瘤药物及疏水亲脂性化合物由细胞内转移至细胞外，导致细胞内药物浓度过低而引起肿瘤产生耐药性。临床研究表明，P糖蛋白与外界疏水性化疗药物(包括蒽环类、长春碱类、表鬼臼毒素类等)耐药相关，因此，采取蒽环类为主的化疗效果显著。

本研究对可能影响患者预后的因素进行单因素分析，结果显示，肿瘤大小、淋巴结状态、分期、脉管瘤栓和神经浸润是影响患者预后的因素；多因素分析结果显示，肿瘤的大小、淋巴结的状态、临床分期、脉管癌栓是影响预后的独立因素，与相关文献报道相符[11-12]。

总体来看，三阴性乳腺癌属于特殊亚群的乳腺癌，局部复发和远处转移发生率较高，临床预后效果较差，患者生存期偏短。影响三阴性乳腺患者预后效果的临床因素较多，而目前缺乏针对人表皮生长因子受体2的曲妥珠单抗分子靶向治疗手段，患者确诊后辅助化疗为全身治疗的有效手段。相信随着医学研究的不断深入，抗血管和淋巴管生成靶向治疗将会成为治疗三阴性乳腺癌的有效手段。

[1] Liedtke C,Mazouni C,Hess KR,etal.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(8):1275-1281.

[2] 王日华.三阴性乳腺癌的临床病理特点及预后因素分析[D].南宁：广西医科大学,2010.

[3] 刘裔莎,魏兵,杨雯娟，等.美国癌症联合会乳腺癌分期(第七版)简介[J].中华病理学杂志,2010,39(11):787-790.

[4] Guix M,Granja Nde M,Meszoely I,etal.Short preoperative treatment with erlotinib inhibits tumor cell proliferation in hormone receptor-positive breast cancers[J].J Clin Oncol,2008,26(6):897-906.

[5] 张捷,李丽.三阴性乳腺癌的临床病理特点及预后因素分析[J].中国肿瘤临床与康复,2009,16(5):392-395.

[6] Tischkowitz M,Brunet JS,Bégin LR,etal.Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer[J].BMC Cancer,2007,17(7):134.

[7] 王周权,王学良.三阴性乳腺癌的临床病理特点及预后分析研究[J].现代肿瘤医学,2011,19(5):913-916.

[8] Falo C,Moreno A,Varela M,etal.Human epidermal growth factor recepor 2/neu status and response to CMF:retrospective study in a series of operable breast cancer treated with primary CMF chemotherapy[J].J Cancer Res Clin Oncol,2007,133(7):423-429.

[9] Dent R,Trudeau M,Pritchard KI.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[J].Clin Cancer Res,2007,6(13):4429-4434.

[10] 张毅,张颖,修海清,等.三阴性乳腺癌TNM分期的临床特点及影响预后的危险因素[J/CD].中华乳腺病杂志:电子版,2012,6(2):168-177.

[11] 陈洪流.三阴性乳腺癌患者的临床特征及预后因素[J].中国老年学杂志,2013,33(23):5840-5841.

[12] 李春艳,王培,张晟,等.三阴性乳腺癌的临床病理特征和预后分析[J].中华肿瘤杂志,2013,35(6):463-467.