重症肌无力患者的妊娠管理：英国多学科共同制定的临床实践指南

重症肌无力(MG)的女性患者中处于生育年龄的比例较大，MG患者的妊娠涉及神经科、产科、儿科和麻醉科等多个医学专业。近年来英国的神经科和产科专家组织了由成人和儿童神经肌肉疾病专家、产科医生、助产士、产科麻醉师、MG专业护士和1例MG患者参加的MG患者妊娠专题讨论会。讨论会回顾了1985年以后发表的相关文献，经过逐项集体讨论达成共识，并最终形成指南，发表在J Neurol Neurosurg Psychiatry杂志[1]。最终形成的妊娠期MG处理建议目前已加入到给英国全境内的患者、普通神经科医生、产科医生、助产士和儿科医生提供的宣教资料中，也加入到给患者的产妇手册中。

孕前：(1)所有可能妊娠的青年和成年女性MG患者应该在成人神经科进行孕前咨询。条件具备时，应该让妊娠前护理方面的专业护士参加。理想情况下，女性MG患者均应该做好妊娠的准备，在孕前均应该由神经科医生诊查并对其提出合理的治疗建议。应该对各种疗法在妊娠期的安全性提出建议，明确提出在妊娠期不要停用安全的免疫抑制剂或溴吡斯的明。如果计划近期怀孕，就应该避免开始使用有致畸性的药物(如甲氨蝶呤和霉酚酸酯)。如果不能避免使用这些药物，需要明确指出其风险并做好有效的避孕。(2)如果有适应证且适合，应在计划怀孕前切除胸腺。(3)在怀孕前要检查甲状腺功能和甲状腺自身抗体，以保证怀孕时甲状腺功能正常。

妊娠期：(1) 未进行过孕前咨询的女性患者在妊娠早期需要给予上述建议。需要告知正在接受甲氨蝶呤或霉酚酸酯治疗的意外怀孕者这些药物的不良反应，但发现怀孕后突然停药避免致畸性也已经为时过晚，且可能导致MG恶化，因此不适合突然停药。应该再次向女性患者明确泼尼松龙、硫唑嘌呤、环孢素和溴吡斯的明的妊娠安全性，并建议不要停用这些药物。(2)女性MG患者妊娠期的治疗应该由不同专业医护人员组成的团队完成，理想的组合应包括神经科医生、有MG专业护理经验的护士/助产士、有母婴处理经验的产科医生和产科麻醉师。诊疗计划应由有妊娠期MG诊治经验的神经科团队制定。(3)应该告诉妊娠期病情稳定的女性MG患者在现有治疗的情况下大多数MG患者不会加重，而且MG并不影响分娩的时间和方式。(4)如果怀孕前1年内没有检查过甲状腺功能，需要在妊娠早期进行此项检查。(5)由于感染可诱发MG加重，而且一些感染更常见于妊娠期，尤其是尿路感染，因此应该注意寻找感染并采取合适的抗生素尽快治疗。(6)女性MG患者在妊娠期慎用的药物应被加入产妇手册中。如果需要使用名单上所列的某种药物(http://www.myasthenia.org/whatismg/faqs.aspx)，应该向药剂师和神经科医生团队咨询，在大多数情况下，尤其是MG病情稳定的患者，适当审慎即可安全使用这些药物。(7)妊娠期女性MG患者应该经过产科麻醉师会诊，最好在妊娠期第二阶段末或第三阶段早期。(8)应该在妊娠12周和20周对胎儿进行超声扫描。鼓励监测胎动，尤其是在24周后，这时胎动应该比较规律。每2～4周进行1次产前检查以评估子宫的大小是否与妊娠期符合。如果发现问题，应安排1次胎儿超声扫描以评价是否有羊水过多和/或胎动减少。(9)胎儿的关节弯曲症很罕见，但被视为妊娠期MG患者的并发症。如果未被诊断过MG的女性在本次或既往妊娠中诊断了胎儿关节弯曲症，应该对母亲进行MG的自身抗体检查并寻找MG的临床表现，因为诊断后采取适当治疗能够改变预后。

分娩：(1)分娩过程需要包括产科医生、麻醉师和新生儿医生以及神经科医生的多学科团队共同参与，这些医生在需要时均可到位。对病情比较严重的患者应该准备现场监护设备。(2)在控制良好的MG患者，应该考虑让患者经阴道自然分娩。(3)剖腹产只在有产科适应证时实施。在分娩时患者应继续服用其原有药物，包括胆碱酯酶抑制剂。对长期口服激素(泼尼松>7.5 mg/d或>15 mg隔日1次)者应该在分娩时给予应激剂量的氢化可的松(静脉注射100 mg，3次/d)。(4)许多被冠以“禁忌”的麻醉药可以在适当的监护下安全用于MG患者。即使如此，应尽可能不使用全身麻醉而使用硬膜外麻醉。避免使用硫酸镁预防先兆子痫。如果MG患者发生子痫，给予硫酸镁时要特别慎重，需要请产科麻醉师和/或神经科医生会诊，可能需要气管插管和人工通气。(5)医护人员和MG患者均应该知道患有MG的母亲无论其病情严重程度如何均可以产下有短暂MG的新生儿。新生儿短暂MG(TNMG)表现为肌张力减低、肌肉无力、球麻痹和呼吸肌受累等，因此分娩应该在具有新生儿经验和抢救设备的医疗机构中完成，不适合在助产士负责的机构中或在家中分娩。

产后：应该鼓励患者母乳喂养，母亲服用泼尼松龙、硫唑嘌呤或溴吡斯的明时并不是母乳喂养的禁忌。患者需要知道在产后可能病情加重，尤其是手术后和产后感染时。建议患者一旦感到产后MG症状加重立即找神经科医生团队就诊。对于婴儿：(1)建议在产后对所有MG女性产下的婴儿进行一段时间观察，重点在于发现提示TNMG的症状和体征，尤其是球麻痹和呼吸肌受累。因为TNMG可在产后数小时到数天才发生，因此建议至少住院观察2 d。MuSK抗体阳性的MG患者产下的婴儿如果发生TNMG，其症状出现更早且更严重，因此对这样的婴儿要更加密切观察。(2)对TNMG的治疗主要是支持性的，处理喂养困难和提供通气支持。除了使用胆碱酯酶抑制剂，在严重受累的婴儿应该给予静脉注射免疫球蛋白(IVIg)。血浆置换只适于非常严重的患儿。(3) 尽管TNMG是暂时性的，但一些伴有母亲抗胎儿型乙酰胆碱受体(AChR)亚单位抗体的患儿可能发生伴有腭咽闭合不全的肌病。(4)在缺乏母亲MG病史的婴儿出现肌无力症状时，神经电生理检查是最有价值的筛查方法，应该由有经验的医生完成。通常在考虑新生儿肌无力或先天性肌无力综合征时进行神经电生理检查。

表 1 英国多学科共同制定的临床实践指南中MG常用药物妊娠期使用注意事项

MG治疗常用药物的妊娠安全和哺乳安全性，其常见不良反应以及在妊娠期需要注意的事项见表1。

该指南主要基于MG的观察性研究和注册研究以及免疫抑制剂在多种自身免疫疾病中应用的文献，经过专家组讨论而来，也有患者代表的参与。总的来说，该指南中引述的文献价值有限，只有一个研究是前瞻性的。但这些文献在下列方面存在较好的一致性，包括妊娠并不一定加重MG的病情、许多患者在妊娠前完成胸腺切除术、多数患者在妊娠前只需最低程度的药物治疗以及TNMG的发生与母亲MG的疾病状况并无直接关系等。而大多数关于妊娠和哺乳期药物安全性的资料来自其他自身免疫疾病和器官移植患者的研究文献。除了对MG与妊娠的相互关系进行了阐述，还基于通行的做法(如妊娠前切除胸腺)对MG患者妊娠期的治疗进行了推荐。更加重要的是全面地对妊娠前、妊娠期、分娩以及产后的母婴情况给出建议，包括手术、麻醉以及合并先兆子痫等情况，还对妊娠和分娩前并未发现母亲有MG的情况，包括发现胎儿关节弯曲症、TNMG时如何处理，以及与先天性肌无力鉴别等问题给出建议，是迄今对MG妊娠前后处理的最全面的指南，可供临床参考。

值得注意的是，该指南虽然在正文部分对药物的妊娠安全和哺乳安全方面有详细的介绍和机制分析，但其推荐较为大胆，与美国FDA的妊娠安全分类推荐存在一定的差异。美国FDA妊娠安全分类[2](A：充分且对照良好的研究并未显示在妊娠各个阶段有胎儿风险；B：尽管动物实验发现胎儿风险但充分且对照良好的研究并未显示胎儿异常的风险增高，或尚无充分的人类研究，动物实验也未发现胎儿风险；C：缺乏充分的对照良好的人类研究且动物实验显示胎儿风险或无胎儿风险的动物实验资料，潜在获益大于风险；D：人类的研究已经显示胎儿风险，但潜在获益大于风险；X：动物实验或人类研究均发现胎儿风险，且风险大于获益)对MG治疗药物的标示如下：溴吡斯的明(B)、新斯的明(C)、泼尼松(B)、硫唑嘌呤(D)、环孢素(C)、霉酚酸酯(C)、甲氨蝶呤(X)和IVIg(C)。英国指南在硫唑嘌呤和霉酚酸酯方面与美国FDA分类存在较大差异。在妊娠安全方面，也未对自发流产率和早产率的影响进行说明。对妊娠前完成胸腺切除的建议也缺乏足够的支持证据，未说明该建议的目的是否有利于改善MG病情，而且并未说明手术的时机。MG病情比较严重时，妊娠是否合适，包括妊娠是否加重MG病情、妊娠并发症的增加以及产后母亲能否照料自己和婴儿仍然是重要的问题。读者在阅读该指南时，应该参考其他专家意见[2-3]，尽可能在MG患者准备妊娠前将MG病情控制好，达到少用或不用免疫抑制治疗的条件，将有可能获得最佳的母婴预后。

[1]Norwood F,Dhanjal M,Hill M, et al. Myasthenia in pregnancy: best practice guidelines from a UK multispecialty working group[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013，Jun 11; PMID: 23757420.

[2]Ferrero S, Esposito F, Biamonti M, et al. Myasthenia gravis during pregnancy[J]. Expert Rev Neurother, 2008, 8(6): 979-988.

[3]Varner M. Myasthenia gravis and pregnancy[J]. Clin Obstet Gynecol, 2013, 56(2): 372-381.