抗血管生成治疗进展

武丽

摘 要：血管生成是一个复杂的生物学过程，与血管病理性再生相关的疾病有很多，如癌症，动脉粥样硬化，关节炎，肥胖，肺动脉高压，糖尿病性视网膜病。这些疾病影响着全球近10%的人口。许多科学家致力于寻找新的治疗药物，抑制病理性血管生成。自1971年以来，人们认为肿瘤的生长是依赖血管生成的，且抑制其血管再生可能可以治疗肿瘤。在已批准的药物的列表中已经添加了一些新的抗血管再生药物，并且已有许多新的抗血管生成药物正在临床试验中。本文综述了抗血管生成治疗的一些进展。

关键词：血管生成；肿瘤；酪氨酸激酶抑制剂

从胚胎发育到成年，血管供应氧和养分、去除分解代谢废物，发挥了重要的生理作用，同时血细胞还起到了免疫监视的作用[1，2]，这也就导致了许多与血管再生相关的疾病[3，4]。这些疾病可以分成两类：一类是血管再生不足，包括疾病，如心肌急性心肌梗死，中风，神经变性或肥胖相关性疾病，需要促血管生成治疗；而另一类是血管过度再生，包括癌症，眼科新生血管性疾病，这些需要抗血管生成治疗。促血管再生治疗的药物所取得的临床意义及其有限，而抑制血管再生的药物取得了很大疗效。

1血管生成

功能性血管生成通过生长因子家族，及其相关受体，许多类型的细胞，并且需要某些特殊条件的存在，比如缺氧[5]。了解这一过程就为我们抑制血管生成提供了基础。

2 血管内皮生长因子（VEGF）家族

血管内皮生长因子（也称为VEGF-A）是VEGF家族的主要成员，在血管生成中起主要作用，通过与其两种受体的结合来发挥作用：血管内皮生长因子受体1（VEGFR-1，也称为FLT-1）和VEGFR-2（也称为KDR或的Flk-1）。后者在内皮活化中起着主要作用，神经纤毛蛋白（NRP）受体1和2作为辅助受体可以增强VEGFR-2的活性[6] 。VEGF- C是VEGFR-2和VEGFR- 3受体的配体。它在刺激内皮细胞变形中起着重要作用，可以刺激内皮细胞具有浸润性，并伸出丝状伪足，驱动新的血管的形成[7] 。 VEGFR-3在胚胎发育早期血管形成过程中发挥作用。

胎盘生长因子（PlGF ）仅在病理情况促进血管再生[8-10] ，可以激活受体VEGFR - 1 ，直接或间接刺激血管生成。PlGF能够刺激骨髓再生的内皮祖细胞[ 11 ]。在临床前研究中观察到，PlGF和VEGF-B可以刺激新血管生长，并且不会产生不利的影响，如增加组织渗透性[12，13]。VEGFR-1在血管生成方面的功能仍然是最难以捉摸的，它可能在不同的细胞类型表达，是由三个激活的 VEGF家族的成员：VEGF-A，VEGF-B，PlGF表达的[14]。

3 血小板衍生生长因子（PDGF）家族

血管再生是由成熟的动脉血管通过出芽再生血管的， FGF是发现最早的血管生成因子，这个家庭的其他成员，如FGF1和FGF9，具有促进动脉血管生成的作用。通过FGF受体（FGFR）的活化，通过促进血管生成因子的释放或者直接刺激血管内皮细胞促进血管再生。已有研究证实FGF可以促进肿瘤血管生成[15]。所以降低FGF水平，有可能可以抑制肿瘤的发展。

4 钙粘蛋白家族

在血管中，内皮细胞之间的相互连接的细胞是至关重要的，血管内皮细胞钙粘蛋白是非常重要的内皮细胞粘附分子。钙粘蛋白还可通过VEGFR-2和TGFR途径促进血管的稳定[16]。钙粘蛋白是收到氧浓度的调节，使血管灌注成为调节钙粘蛋白表达的重要因素。钙粘蛋白在相邻细胞之间通过内吞作用对血管生成刺激起反应。

抗血管生成治疗在临床上的获益是延长在晚期肿瘤患者的生存期，如大肠，肺，肾，胰腺，神经内分泌和卵巢癌症患者。但许多癌症疗法对总体生存时间的影响有限。过去的30年，贝伐单抗，曲妥珠单抗在Ⅲ期临床试验中显示分别增加总生存期只有12 %左右 [17 ] 。肿瘤能够耐受血管生成抑制剂的存在，使得抗血管再生治疗效果较差。传统观念下，耐药是通过基因突变或改变药物的摄取和排出来实现的，然而抗血管再生药物阻断血管内皮生长因子，可加重缺氧，导致PlGF，FGFs等血管生成因子表达上调，从而刺激那些促进血管生成的骨髓细胞增殖，这些反应反而促进肿瘤血管再生。正由于这个原因，许多专家怀疑抗血管生成治疗是否会导致更多侵袭性和转移性肿瘤。这就为未来的抗血管生成药物治疗提出了新的挑战，抗VEGF药物和重组蛋白是否需要用组合化疗，使用剂量和持续时间都没有经过临床优化，总之，从第一个十年的抗血管生成疗法的临床资料中，我们知道人们对血管生成的治疗作用的认识正在进一步深入。

参考文献

1. Folkman J， Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992； 267：10931-10934.

2. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med 2003；9：653-660.

3. Ferrara N， Kerbel RS. Angiogenesis as a therapeutic target. Nature 2005；438：967-974.

4. Carmeliet P. Angiogenesis in life， disease and medicine. Nature 2005；438：932-936.

5. Carmeliet P， Jain RK. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature 2011；473：298- 307.

6. Tugues S， Koch S， Gualandi L， Li X， Claesson-Welsh L. Vascular endothelial growth factors and receptors： anti-angiogenic therapy in the treatment of cancer. Mol Aspects Med 2011；32：88-111.

7. Tvorogov D， Anisimov A， Zheng W， et al. Effective suppression of vascular network formation by combination of antibodies blocking VEGFR ligand binding and receptor dimerization. Cancer Cell 2010；18：630-640.

8. Carmeliet P， Moons L， Luttun A， et al. Synergism between vascular endothelial growth factor and placental growth factor contributes to angiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions. Nat Med 2001；7：575-583.

9. Gigante B， Morlino G， Gentile MT， Persico MG， De Falco S. Plgf-/-eNos-/- mice show defective angiogenesis associated with increased oxidative stress in response to tissue ischemia. FASEB J 2006；20：970-972.

10. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp Mol Med 2012；44：1-9

11. Tarallo V， Vesci L， Capasso O， et al. A placental growth factor variant unable to recognize vascular endothelial growth factor （VEGF） receptor-1 inhibits VEGF-dependent tumor angiogenesis via heterodimerization. Cancer Res 2010；70：1804-1813.

12. Luttun A， Tjwa M， Moons L， et al. Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment， and inhibition of tumor angiogenesis， arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1. Nat Med 2002；8：831-840.

13. Bry M， Kivela R， Holopainen T， et al. Vascular endothelial growth factor-B acts as a coronary growth factor in transgenic rats without inducing angiogenesis， vascular leak， or inflammation. Circulation 2010；122：1725-1733.

14. De Falco S， Gigante B， Persico MG. Structure and function of placental growth factor. Trends Cardiovasc Med 2002；12：241-246.

15. Beenken A， Mohammadi M. The FGF family： biology， pathophysiology and therapy. Nat Rev Drug Discov 2009；8：235-253.

16. Dejana E， Tournier-Lasserve E， Weinstein BM. The control of vascular integrity by endothelial cell junctions： molecular basis and pathological implications. Dev Cell 2009；16：209-221.

17. Verma S， McLeod D， Batist G， Robidoux A， Martins IR， Mackey JR. In the end what matters most？ A review of clinical endpoints in advanced breast cancer. Oncologist 2011；16：25-35.