B族维生素干预与脑卒中防治的相关性研究

康 慧(综述),刘俊艳(审校)

(河北医科大学第三医院神经内科，河北 石家庄 050051)

高同型半胱氨酸血症(hypohomocysteinemia，Hhcy)通过多种机制诱发动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，成为卒中防治领域的研究热点。理论上B族维生素干预可以降低血浆同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)水平，进而有效防治卒中。中美卒中防治指南均推荐使用多种B族维生素干预Hhcy[1-2]。但多个大型临床研究结果[3-4]显示，B族维生素干预治疗并未降低卒中的发生及再发风险。现就Hhcy的发生机制、Hhcy与卒中发病风险、B族维生素干预治疗后Hcy水平及卒中风险的相关研究综述如下。

1 Hhcy的发生机制

Hhcy指血浆中总Hcy水平(total homocysteinemia，tHcy)异常增高，一般认为高于15μmol/L即为Hhcy。血浆Hcy水平与测定方法有关，且不同种族人群血浆Hcy水平也存在差异。一般正常成人空腹血浆tHcy水平为5～15μmol/L，高于15μmol/L的Hhcy按血浆水平分为轻度15～30μmol/L，中度>30～100μmol/L及重度>100μmol/L 3种Hhcy[5]。

Hcy化学名称为2-甲基4-巯基丁酸，是一种含硫的非蛋白质氨酸。血浆中的Hcy约1%以还原形式存在，70%～80%与白蛋白结合，其余20%～30%以Hcy二聚体(即同型胱氨酸)和同型半胱氨酸-半胱氨酸等混合二硫化物形式存在。体内Hcy为蛋氨酸分解代谢产物，又作为前体参与蛋氨酸合成。Hcy的代谢包括细胞内甲基化、转硫基以及直接释放至细胞外液等3种途径，这种体内代谢或者转化过程均需要特定的酶和辅助因子如叶酸、维生素B6(Vitamin B6，VitB6)、维生素B12(Vitamin B12，VitB12)等的参与。故Hcy代谢途径中任何一个环节发生改变均可能导致血浆tHcy水平的升高。所以，遗传、营养及药物等因素均可影响B族维生素的吸收和代谢，继而引起Hhcy。其中，遗传因素如关键酶的缺陷可导致蛋氨酸及胱硫醚的合成代谢障碍、Hcy消耗减少引起Hhcy；而营养不良导致Hcy体内代谢的辅助因子如叶酸、VitB6、VitB12缺乏，也导致蛋氨酸、胱硫醚合成代谢异常，引起Hhcy；其他如抗肿瘤药、抗癫痫药、长期吸烟、饮浓茶及咖啡等均可干预B族维生素的代谢，导致Hcy消耗减少，引起Hhcy；此外，女性血浆tHcy水平低于男性，绝经前女性血浆tHcy水平低于绝经后，长期口服避孕药的女性血浆tHcy水平明显升高，说明雌激素具有调节Hcy代谢的作用。肾脏为Hcy清除和代谢的重要器官，慢性肾功能不全、肾脏移植患者均可伴有Hhcy。

2 Hhcy与脑卒中

Gibson和Shimke分别于60年代初首先描述了遗传性同型半胱氨酸尿症患者Hhcy与血管疾病间的相关性。1969年McCully[6]通过对遗传性同型半胱氨酸尿症患儿的尸检发现，该病患儿存在广泛的AS及动脉血栓形成的病理表现，提出Hcy水平升高与AS性疾病相关。此后，大量流行病学研究证实了这一理论，认为Hhcy是通过AS导致血管疾病的发生。

2.1 Hhcy导致AS的发生机制：有关Hhcy导致AS的发生机制存在较多假说。

2.1.1 血管内皮损伤机制：首先，Hcy可以增加炎症介质的表达，改变细胞氧化、还原信号系统介导血管内皮损伤，启动AS的进程；其次，Hcy增加机体的氧化负荷，改变细胞内抗氧化酶的生物活性，增加血管内超氧自由基的产生，后者对血管内皮有强烈的毒性作用；再者，Hcy阻碍血管内皮细胞产生NO，后者与Hcy结合形成S-亚硝基Hcy拮抗Hcy对内皮细胞的毒性作用，故NO产生减少使Hcy细胞毒性作用增强，促使内皮功能减退；最后，Hcy通过促进血管内皮细胞表面Fas蛋白的表达，激活死亡受体途径、线粒体途径和内质网应激途径，诱导血管内皮细胞凋亡。

2.1.2 平滑肌细胞增生机制：平滑肌细胞过度增殖并向内皮下移是AS性血管疾病的显著病理学特征。首先，Hcy可诱导血管平滑肌细胞中新的mRNA的形成，使动脉壁平滑肌细胞增殖；其次，Hcy可通过激活某些原癌基因，使DNA合成增加，进一步激活与细胞周期调节有关的周期蛋白基因表达，促使平滑肌细胞由静止期进入细胞周期；最后，Hcy还可通过兴奋性氨基酸受体或氧化还原受体，引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原合成增多，从而诱导AS产生。

2.1.3 凝血-纤溶系统功能紊乱机制：Hcy破坏凝血和纤溶系统的平衡，使机体处于血栓前状态。Hcy可增强凝血因子Ⅻ和Ⅴ的活性，降低抗凝血因子Ⅲ、Ⅳ的活性，阻止组织纤溶酶原激活物与血管内皮的结合，从而干扰内皮的纤溶活性，促进血栓的形成。

2.1.4 血小板功能紊乱机制：Hcy可使血小板黏附性增加，使TXA2合成增加。TXA2的缩血管及促进血小板聚集作用，导致发生血栓性疾病。

2.1.5 脂质代谢异常机制：Hcy浓度升高会形成Hcy巯基内酯，后者与低密度脂蛋白结合形成复合体，随后被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，促进低密度脂蛋白沉积于动脉壁，启动AS。此外，Hhcy可促进低密度脂蛋白胆固醇的自身氧化，抑制载脂蛋白合成减弱高密度脂蛋白胆固醇的动脉保护作用。

2.2 Hhcy与脑卒中发生风险：Hhcy作为脑卒中的独立危险因素已经得到公认[7-9]。流行病学研究显示，19%～42%的Hhcy患者并发卒中。Hhcy作为老年人群脑卒中的独立危险因素，血浆Hcy水平每升高1μmol/L，卒中的相对危险度增加1.07%[10]。

依据患者血浆tHcy水平可预测其颅内外AS的严重程度[11-13]。近期曼哈顿的一个多种族人群大样本研究证实，随着血浆tHcy水平的增高颈动脉斑块数目不断增多[12]。该研究与Selhub等[13]的研究结果一致，即患者血浆Hcy浓度越高，则颅外颈动脉病变的狭窄范围越大、狭窄程度越重。Yoo等[11]通过颅脑MRA研究发现，存在2～3处AS性狭窄的脑梗死患者，其血浆Hcy浓度明显高于单一AS性狭窄或无脑AS者。表明血浆Hcy升高水平与脑AS血管数量显著相关，并且血浆tHcy水平越高者病死率越高，预后越差。

Hhcy同样也是脑卒中复发的独立危险因素之一[14]。近期有研究将急性大AS性脑梗死患者分为Hhcy和非Hhcy 2组，均未给予Hcy干预治疗，随访18个月后发现Hhcy组脑卒中复发率显著高于非Hhcy组[15]。证实Hhcy与脑卒中的复发有关，且血浆tHcy水平越高，脑卒中复发率越高。

3 B族维生素干预治疗与Hhcy相关关系

流行病学研究证实Hhcy患者多伴有叶酸、VitB12水平减低。同时，大量国内外临床研究证实B族维生素干预可显著降低血浆tHcy水平[16-18]。国内朱炬等[16]研究结果显示，B族维生素干预3个月后干预治疗组血浆tHcy水平较基线水平下降14.7%，2年后下降19.2%。HOPE-2研究[18]将5 522例患有心血管疾病成人随机分组，经过5年干预治疗后随访，结果显示B族维生素干预组血浆tHcy平均水平降低2.2μmol/L，而安慰剂组血浆tHcy平均水平则升高0.8μmol/L。

目前，国内外有关B族维生素干预治疗的大型临床研究使用的B族维生素干预剂量并不一致[3-4,16-20]。最大剂量VitB6100mg/d、VitB122mg/d、叶酸40mg/d，为美国大型试验[19]干预剂量，对2 056例进展性慢性肾病或肾病末期伴Hhcy患者随访3个月，干预治疗组血浆tHcy水平较安慰剂组明显降低，随访3.2年，2组间病死率与血管疾病发病率差异无统计学意义。常用剂量VitB625～50mg/d、VitB120.4～1mg/d、叶酸2～5mg/d，均安全有效。且干预剂量越大，血浆tHcy水平下降越明显。VISP研究[3]对3 680例缺血性卒中患者经过2年随访干预治疗，结果表明大剂量组(口服25mg VitB6、0.4mg VitB12、2.5mg叶酸)血浆tHcy水平下降值比小剂量组(口服200μg VitB6、6μg VitB12、20μg叶酸)更加明显。

4 B族维生素干预治疗与卒中风险关系

B族维生素干预治疗Hhcy是否能有效预防缺血性卒中的发生及再发，目前主要存在2种相悖的观点。

4.1 B族维生素干预可有效预防缺血性卒中的发生及再发：美国大型流行病学调查研究[21]对9 764例既往无心血管病参与者平均跟踪随访19年，研究表明大剂量叶酸(>300.6μg/d)干预较小剂量(<136μg/d)可以明显降低卒中及脑血管病的发病率。Wang等[22]的Meta分析显示对缺血性脑卒中患者进行血浆tHcy水平监测，并用VitB12、叶酸进行降低血浆Hcy水平后干预治疗，可预防卒中再发，叶酸和复合维生素B治疗36个月后，卒中复发风险降低18%。HOPE-2研究[18]结果证实B族维生素干预虽然对全因死亡、总体缺血性事件的风险并没有影响，但干预治疗36个月时卒中相对风险减少约25%，绝对风险减少1.3%，且随着干预治疗时间的延长，获益越明显，亚组分析显示血浆tHcy水平较高的患者干预治疗后受益更多。

4.2 B族维生素干预不能有效预防缺血性卒中的发生及再发：Lee等[23]的Meta分析显示叶酸干预不能显著降低卒中风险。VISP研究[3]显示通过补充B族维生素降低非致残性缺血性卒中患者血浆tHcy水平，对再发卒中、心血管事件或者死亡并没有预防作用，高剂量治疗组没有显著减少卒中复发率。这与Anderson等[24]研究的叶酸干预和血浆tHcy水平降低与导致心血管疾病发病率无关的试验结果是一致的，都能够很好地解释Hcy是血管疾病的一个标记，而不是原因的假说。VITAYOPS研究[4]结果表明，给卒中或TIA患者补充B族维生素对于减少3～4年内主要血管终点事件的发生无显著影响。与我国朱炬等[16]的临床研究结果也是一致的。

综上所述，测定脑梗死患者血清叶酸、VitB12水平有重要的临床意义，可以同血压、血脂、血糖等一样作为脑血管病的一种特异、重要的危险因素加以监测，并可以通过一些干预措施如饮食谱的改变、补充摄入含叶酸及VitB12类药物等以降低血浆tHcy水平，从而有可能达到预防脑卒中再发的作用。通过降低血浆tHcy水平以期达到减少脑血管事件发生的防御措施一直备受关注，然而对血清叶酸、VitB12水平下降危险性的量化分析及对本国人群每日补充叶酸、VitB12安全有效剂量的确定，尚有待进一步研究和探讨。

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