心肌间质纤维化临床诊断的新进展

陈 超，刘 超(综述)，张 军(审校)

(1.河北省沧州市中心医院心血管内五科，河北 沧州 061001；2.河北省沧州市中心医院彩超诊断二科，河北 沧州 061001)

心肌间质纤维化是心脏在适应长期血流动力学负荷增加和(或)心脏损伤等因素时发生的一种形态学变化。它以心肌细胞外基质异常增多为主要特征。上述变化既影响心脏的收缩功能又影响舒张功能。对于慢性心力衰竭的患者，心肌间质纤维化是导致心力衰竭的主要机制之一。因此，心肌间质纤维化这一病理过程的早期诊断将有助于临床早期干预慢性心力衰竭的进程。本文就近十年来心肌间质纤维化临床诊断的新进展做一综述，以期引起临床工作者对这一问题的重视和进一步的探讨。

1 生物标志物在心肌间质纤维化诊断中的应用

1.1 与胶原代谢异常有关的生物标志物：心肌细胞外基质主要由Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维组成。Ⅰ型胶原纤维粗大，具有较强的抗牵拉性，约占心肌胶原总数的80%；Ⅲ型胶原纤维相对较细，具有很好的弹性和伸展性，约占心肌胶原总数的11%；此外，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原亦少量存在于心脏细胞外基质中。在生理情况下，用来维持已有胶原结构的只是小部分的前胶原肽，大部分的前胶原肽合成和分泌后被迅速降解。

体内胶原的降解速度与基质金属蛋白酶系( metrixmetalloproteinases，MMPs )及其抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs) 的活性及数量有关。生理状态下，组织中MMPs与TIMPs之间保持着相对的平衡，二者的相互作用决定着细胞基质的降解速度。MMPs是以非活性的形式存在的，激活后的MMPs的主要功能是降解胶原。至少发现了20个MMPs超家族成员，分别命名为MMP-1～MMP-20。TIMPs的主要作用是平衡由MMPs 产生的基质降解过程。迄今发现TIMPs家族有4个成员即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。每一种TIMPs都可与几种MMPs以共价键形式生成复合物，对活性MMPs具有特异性抑制作用[1-2]。在TIMPs家族中，TIMP-1广泛存在于体液和组织提取液中，具有抑制MMPs家族所有成员的功能；TIMP-2是MMP-2 的抑制剂[3]； TIMP-3与TIMP-1和TIMP-2具有25%的同源性[4]；TIMP-4最近被克隆，具有抑制肿瘤侵袭转移的作用[5]。

轻度的心肌间质纤维化主要以Ⅲ型胶原纤维增多为主，而重度的心肌间质纤维化主要表现为Ⅰ型胶原纤维的增多。目前认为，反映胶原代谢和反映胶原降解的的标志物可为诊断心肌间质性疾病提供有力的依据。

目前循环中可被测定的胶原肽段成分包括Ⅰ型前胶原氨基末端前肽、Ⅰ型前胶原羧基末端前肽、Ⅰ型前胶原羧基末端肽和Ⅲ型前胶原氨基末端前肽等。其中，Ⅰ型前胶原氨基末端前肽、Ⅰ型前胶原羧基末端前肽和Ⅰ型前胶原羧基末端肽反映Ⅰ型胶原合成的速率，Ⅲ型前胶原氨基末端前肽反映Ⅲ型胶原的合成速率。国外学者[6]发现，严重的心脏舒张性心功能不全患者血清中Ⅰ型前胶原氨基末端前肽、Ⅰ型前胶原羧基末端前肽和Ⅲ型前胶原氨基末端前肽明显升高，并且此类患者若出现心力衰竭则血清中Ⅰ型前胶原羧基末端前肽和Ⅲ型前胶原氨基末端前肽则进一步升高，明显高于未出现心力衰竭的心脏舒张型心功能不全患者。国外学者[7]还发现，高血压性心脏病患者若发展为心力衰竭，则血清中Ⅲ型前胶原氨基末端前肽和Ⅰ型前胶原羧基末端肽含量明显升高。心肌间质纤维化是高血压性心脏病发展为舒张型心功能不全以及心力衰竭的主要机制[8-9]。上述结果提示，血清中反映胶原合成的循环标志物的升高有可能成为诊断心肌间质纤维化的指标。

临床观察结果提示，患者血清中MMP-2和MMP-9含量的升高也可作为诊断心肌间质纤维化的辅助指标。虽然MMPs的增多可使胶原降解速度增加，但对于循环中MMPs含量的增加在心肌间质纤维化中的作用要用辩证的观点去分析。其理由是，激活的MMP-2可降解基质胶原，基质胶原支持的丧失将导致心肌排列出现紊乱；MMPs的激活可介导促纤维化因子转化生长因子β的活化，并刺激成纤维细胞、内皮细胞合成及分泌细胞外基质，加速心肌纤维化的形成速度。国外学者[6]已发现，严重的心脏舒张性心功能不全患者血清中MMP-2量明显升高，若出现心力衰竭则血清中MMP-2则进一步升高，明显高于未出现心力衰竭的心脏舒张性心功能不全患者。此外，高血压性心脏病患者若发展为心力衰竭，血清中MMP-2和MMP-9也明显升高[7]。

1.2 炎症调节因子标志物：心肌受损和超负荷时，心肌细胞和心肌成纤维细胞中肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)等炎症调节因子表达上调。目前有临床研究结果显示，血清中上述炎症调节因子含量的升高与左心室收缩功能不全有着很强的相关性[10-15]，同时血清中TNF-α等炎症调节因子水平的升高是间质性疾病患者死亡的独立预测因子[16]。因此，我们预测慢性心脏病患者血清中TNF-α和IL-6含量的升高有可能成为心肌间质纤维化早期诊断的辅助指标，但这尚待进一步临床研究资料加以证实。

1.3 新颖的蛋白质-富含亮氨酸-α2-糖蛋白：Watson等[17]对无症状高血压患者冠状静脉窦血清进行定量差异蛋白表达分离、质谱及酶联免疫吸附法鉴定，结果发现富亮氨酸-α2-糖蛋白是目前较理想的早期诊断心肌间质性疾病的血清生物标志物。这个血清标志物不受性别、年龄、肌酐、缺血及β受体阻滞剂治疗的影响。

1.4 半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3):Gal-3是β半乳糖凝集素家族的一员。在β半乳糖凝集素家族中，由于Gal-3独特的结构特点，Gal-3能够与众多的细胞外基质、巨噬细胞表面受体(如CD11b/CD18)和Ⅳ型胶原受体相互作用。动物实验结果[18-19]显示Gal-3是心肌间质纤维化的促进因子，连续7d给予正常大鼠心包腔注射Gal-3(12μg/d)后，大鼠的左心室壁出现巨噬细胞和肥大细胞等炎性细胞浸润、心肌肥厚和胶原纤维沉积等病理现象，同时伴有心输出量降低和射血分数减小。近年来临床研究资料[20]显示，血清中Gal-3含量的增高与发生心力衰竭的危险性呈正相关。因此，我们推测血清中Gal-3含量的增高有可能成为心肌间质纤维化的诊断指标，但这尚需临床研究资料的证实。

1.5 血管紧张素Ⅱ：循环中的血管紧张素Ⅱ的升高与心肌间质纤维化的形成有明显的关系[21]，但这项指标是否能成为心肌间质纤维化的诊断指标尚缺乏临床资料的支持。

1.6 多种生物标志物的联合应用：目前认为，心肌重构是高血压导致左心室肥厚并进而发展为舒张型心力衰竭的主要机制。Zile 等[22]对144例单纯左心室肥厚患者、61例左心室肥厚合并舒张型心力衰竭患者以及241例对照者血清中反映胶原代谢和降解的标志物以及炎症调节因子进行检测分析，结果提示，多种生物标志物的联合检测对于早期诊断心肌间质性疾病效果比较好。

2 影像学技术在心肌间质纤维化诊断中的应用

目前用于诊断心肌间质纤维化的影像学技术主要有心脏磁共振成像和超声心动成像。心脏磁共振成像能显示出针对特定病理学的间质化模式，被认为是检查心肌间质纤维化的金标准[23]。如亚心内膜或跨纤维化沿着冠状动脉分布者则可认为是冠状动脉的疾病；肥厚型心肌病患者出现右心室插入点处的跨室间隔膜损害；高血压性心脏病患者出现心脏淀粉样变和斑块纤维化产生的周围瘢痕以及严重的主动脉瓣疾病。新型磁共振成像技术，如心肌T1映射目前正被使用于具体检测弥漫性间质纤维化[24]，同时将这种成像和特定分子标记结合在一起的前景也指日可待[25]。此外，能够显示损害或恶化的心脏舒张功能的超声心动图也有望成为早期心肌间质纤维化诊断的临床线索。

3 结 论

心肌间质纤维化是慢性心脏病患者发展为心力衰竭的主要机制之一，早期发现和诊断心肌间质纤维化将有助于临床早期干预慢性心力衰竭的进程。然而，目前对于心肌间质纤维化早期临床诊断方法尚处在基础和临床研究阶段。因此，关注和探讨心肌间质纤维化早期临床诊断方法具有重要的临床意义。

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