磷脂酶C-γ1与组织细胞的增殖和迁移

2014-03-30盛海莹赵利霞综述左艳萍审校

河北医科大学学报 2014年2期

盛海莹，赵利霞(综述)，左艳萍(审校)

(河北医科大学第一医院口腔正畸科，河北石家庄 050031)

生理及病理性组织改建过程中均存在组织细胞的增殖和迁移，各种细胞外界因子诱导产生的细胞内信号分子参与不同类型的细胞增殖与迁移，其中磷脂酶C-γ1(phospholipase C-γ1,PLC-γ1)在细胞增殖与迁移的过程中发挥着关键性的作用，本文就PLC-γ1与组织细胞增殖、迁移的研究进展综述如下。

1 PLC-γ1在组织细胞增殖和迁移过程中的机制

PLC在哺乳类动物的各种细胞中广泛存在,通常包含3种类型，PLCγ、PLCβ、PLCδ，目前共发现16种同工酶。其中PLC-γ有2种亚型，即PLC-γ1和PLC-γ2,PLC-γ1在人体细胞中广泛表达[1]。PLC-γ1含有X、Y、SH3、C2结构域各1个，SH2、PH结构域各2个，手型结构域(EF-hand)4个，其中SH2、SH3结构域为PLC-γ1所特有，在其活化过程中发挥着重要作用[2-3]。

PLC-γ1的活化途径分为蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)活化途径和非依赖蛋白酪氨酸激酶活化途径2种，PTK活化途径又分为受体依赖性磷酸化途径和非依赖性PTK磷酸化途径。PLC-γ1的SH2、SH3结构域通过上述任一途径被上游信号分子激活后，作用于细胞膜上的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸并将其分解为二酰甘油(diacylglycerol,DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)，DAG可激活蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)，IP3可引起细胞内钙库释放钙离子，从而调节细胞的分裂、增殖和迁移[2]。总之，PLC-γ1在细胞的分裂、增殖、迁移的信号传递过程中起着桥梁性的作用，是一个关键的信号激酶。

2 PLC-γ1调控组织细胞增殖和迁移在生理性组织改建中的作用

PLC-γ1在哺乳动物个体发育过程中细胞的增殖与迁移具有重要的生物学功能。大量研究[4-5]证实，PLC-γ1在大鼠早期生长发育过程中，对胚胎脑、肝、肺、肾等[6]重要脏器细胞的增殖与分化发挥着重要作用，PLC-γ1能够介导小鼠胚胎成纤维细胞的迁移。同时对人胚组织(包括软骨、软骨膜、骨骼肌、脊髓) PLC-γ1的表达进行研究发现，PLC-γ1相关的细胞内信号传递途径对于人早期胚胎细胞的发育、增殖也具有重要的生物学意义[7-8]。

血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)是介导内皮细胞增殖的主要生长因子受体，共有5个主要酪氨酸磷酸化位点被证实,其中Tyr-1175、Tyr-801是PLC-γ1结合位点[9-11]。研究[9]证实，敲除小鼠VEGFR-2基因后，其胚胎会由于血岛、血管内皮细胞和造血细胞的生长障碍在发育的第8.5～9.5天死亡，而当敲除PLC-γ1基因时，小鼠胚胎也会在发育的第9天时死亡[12-13]。近来研究发现胚胎期动脉血管的发生即通过VEGFR-2的Tyr-1175被激活后,进一步激活胞内的PLC-γ1来完成[14]。新近研究发现VEGFR-2、PLC-γ1介导的PKC信号通路能够促进血管平滑肌细胞的增殖以增强新生内膜的形成[15-16]。由此可见，PLC-γ1作为VEGFR-2下一级信号分子在介导血管壁细胞增殖促进血管新生的过程发挥了重要作用。

3 PLC-γ1调控组织细胞增殖和迁移在病理性组织改建中的作用

在肿瘤的分子靶向治疗中，PLC-γ1开始受到越来越多的重视。肿瘤细胞的增殖和转移是癌症患者死亡的主要原因，而PLC-γ1过表达增强肿瘤细胞的增殖和侵袭能力，大量研究表明PLC-γ1在包括大肠癌、乳腺癌等肿瘤细胞的增殖与迁移过程中扮演着重要的角色[17-18]。有学者[19]发现转染磷脂酞乙醇胺N-甲基转移酶2基因可抑制CBRH-7919型肝癌细胞PLC-γ1磷酸化及由胞浆向质膜转位，从而下调CBRH-7919细胞PLC-γ1信号转导途径，因此PLC-γ1可以作为肿瘤分子诊断和靶向治疗的有效靶点。研究[20]发现PLC-γ1也是血管内皮生长因子信号途径介导人类常染色体显性遗传性多囊肾(autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)发病的一个关键信号因子。Xiong等[10]发现内皮细胞通过VEGFR-2Y1175→PLC-γ1→Ca2+信号途径调节Weibel-Palade小体释放血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF),此信号通路的发现为血管炎症性疾病的治疗提供了新方案。

4 PLC-γ1对机械刺激应答介导组织细胞增殖和迁移

目前，PLC-γ1在机械信号转导中的作用研究尚少，Liu等[21]的研究结果提示，间歇性机械拉力能够激活PLC-γ1进而促进胎肺细胞增殖。功能矫治后的髁突改建和正畸力作用下的牙周组织改建均有组织细胞增殖和迁移的发生，机械力通过刺激各种内源性调节因子的表达促进组织改建的过程[22-23]。李隽等[24-25]采用动态机械应变细胞加载仪对性状稳定的人牙周膜细胞进行动态牵张应变加载后发现细胞内PLC-γ1水平会随着牵张应变加载时间的延长而出现相应变化。新近细胞学研究证实大鼠软骨细胞的PLC-γ1也能够对外界机械应力产生应答，并通过整合素β1-Src蛋白酪氨酸激酶PLC-γ1→细胞外信号调节激酶信号通路促进软骨细胞增殖和细胞外基质合成[26-28]。然而，目前也有研究发现肺成纤维细胞中的 PLC-γ1 信号不能被机械牵张力激活[29]。但可以肯定的是PLC-γ1能够介导牙周膜细胞及软骨细胞对机械信号进行应答，从而调控细胞增殖与迁移，最终促进组织改建。

5 小结

PLC-γ1介导组织细胞的增殖与迁移是一把双刃剑，通过对其表达进行抑制可以阻断病理性组织改建的发生发展，因此可以将其作为某些疾病治疗的分子靶点，而通过对其表达水平的上调能够促进各种组织细胞的增殖与迁移，对各种正常生理性组织改建起到促进作用。目前，PLC-γ1已经开始受到口腔学者的关注，其在机械力学信号转导中的作用也逐渐受到重视，而口腔正畸是一个颌骨和牙周组织在生物机械应力作用下的组织改建过程，因此，PLC-γ1在正畸生物力学信号转导中的作用将会成为正畸矫治组织改建过程中的一个研究热点。

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