限制性体位引发肺动脉栓塞的机制探讨

孙启铭，李瑞利(综述)，张国忠，韩业兴(审校)

(1.河北医科大学法医学系，河北 石家庄 050017； 2.河北省人民检察院技术处，河北 石家庄 050051)

深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)指的是各种原因导致的血液在静脉内形成的异常凝结，下肢静脉血栓脱落后随血液流动，阻塞肺动脉或其分支引起肺动脉血栓栓塞。在当今社会每年每1 000人就有1～3个人发生静脉血栓，高于50岁的人中静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的发生风险显著提高，可以达到每年每100人中就有1人发病。静脉血栓形成的机制包括血液流变学、血液高凝状态及血管内皮细胞损伤，形成因素包括外源性和内源性。限制性体位，或称被动体位，即限制机体自由伸展和活动的一种固定方式。限制性体位后发生肺动脉栓塞的案例在法医实践中时有发生，但其确切机制尚不十分明了。本文将对血栓形成机制进行总结并初步探讨限制性体位引发肺动脉栓塞的可能机制。

1 静脉血栓的形成机制

在19世纪，著名的外科大夫Virchow曾提出生理的3个改变会提高患静脉血栓的风险，即血液流变学、血液的高凝状态及血管内皮细胞的损伤。

1.1 血液流变学：下降的血流速度和血液瘀滞会导致局部强凝血酶类的聚集，这包括凝血酶，这会超过局部的抗凝系统的抗凝血能力，从而导致血栓的形成。手术、住院、麻痹、长时间旅行、肿瘤、肥胖、年龄和妊娠时静脉血栓的发生会增加[1-3]。妊娠期间血栓在左侧髂总动脉的发生率高于右侧，这可能是胎儿造成的获得性的压力增高所致。相同的，患髂静脉压迫综合征的患者左侧髂总静脉的高压力会增加DVT的风险[4]。

近期，研究人员利用小鼠制造了一种静脉血栓的新模型，该模型中下腔静脉并不是完全结扎(静脉狭窄了80%～90%)，这个过程中不剥离内皮细胞，然而内皮细胞依然被激活了，它的血管棒状小体释放出血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)和P选择素[5-7]。P选择素糖蛋白配基1可以与内皮细胞上的P选择素结合，而血小板表面的GP1bα可以与vWF结合。人类最容易形成血栓的起始位置是静脉瓣，这是由于此处血液涡流和低氧含量的缘故。腓肠肌作为泵将血液通过静脉系统从下肢运回心脏，大静脉的静脉瓣会阻止血液的逆流。然而，静脉窦容易形成血栓，这是由于血液不规则流动和潜在的低氧，尤其是在肢体固定时或者是长途旅行中。实验性的停滞已经被证实会导致静脉窦处血氧分压的明显下降。不同的人静脉瓣的数量不同，那些静脉瓣多的人更容易发生DVT。尸检或静脉造影发现，非外伤相关性静脉血栓的起始位置是腓肠肌的静脉瓣或静脉窦。

1.2 血液高凝状态：血栓形成倾向是血液易形成凝结的一种病理状态，由促凝蛋白的增加、抗凝物质的减少和(或)纤溶蛋白溶解能力的降低引起。妊娠使孕妇处于一种一过性高凝状态，这可能会使孕妇避免在生产及流产时出血过多。在怀孕时，FVⅢ、FVⅢ、FⅩ、纤溶酶、vWF及PAI-1水平都会升高，这会持续到生产后8周。肥胖患者FVⅢ、FIⅩ、和PAI-1的水平会提高，这会增加静脉血栓的风险[1]。外周血单核细胞组织因子在肿瘤切除及全膝关节置换术术后1d内均会增加。继发于炎症反应的FVⅢ和纤溶酶活性也会在手术后2～3d内增加。凝血物质的改变会优先于血栓形成的高峰，这个高峰通常出现在手术后的第7天。

1.3 血管内皮细胞的损伤：血管壁紧密排列的内皮细胞在防止血栓形成中起到了至关重要的作用。内皮细胞表面不利于细胞和蛋白的结合，而这种结合在血栓形成中是必需的。一个完整健全的内皮细胞会表达多种抗凝血物质，如促凝血蛋白组织因子(tissue factor，TF)路径抑制因子、凝血调节蛋白、内皮蛋白C结合受体以及肝素类似蛋白聚糖[8]。另外，内皮细胞会表达外核苷酸酶CD39/NTPDasel，这会引起血小板拮抗ADP的代谢。最后，内皮细胞释放血小板抑制因子NO和前列环素。然而，活化的内皮细胞会下调抗凝血蛋白表达并上调TF表达，激活也会导致内皮细胞表面表达多种黏附分子，如P选择素、E选择素和vWF，这些黏附分子会捕获白细胞、血小板和微泡(microvesicles，MVs)[9]。低氧会促进内皮细胞血管棒状小体内的vWF释放。研究[5-6,10-12]表明，vWF、血小板、中性粒细胞的细胞外染色质及红细胞在静脉血栓中都有一定的作用。

2 血栓形成的危险因素

2.1 外源性危险因素(获得性因素)：包括年龄、手术、肥胖、肿瘤、妊娠、激素相关性避孕手段、激素替代治疗、抗磷脂综合征、急性感染、固定、麻痹、长距离旅行、吸烟、住院治疗、纤维蛋白溶解作用的下降和获得性血栓形成倾向[促凝血因子水平的增加和(或)抗凝血因子的下降]。一项研究表明肥胖(体质量指数>30)患血栓的几率会提高2倍[13]。另外，一项研究分析了有FV点突变或无FV点突变基因个体口服避孕药与静脉血栓形成的相关性，口服避孕药会使静脉血栓的发生率提高4倍，FV点突变会使静脉血栓的发生率提高7倍，而两者都存在的人静脉血栓的发生率提高36倍[14]。这个研究表明各种危险因素之间会有显著的增效作用。一个建立在患癌症非卧床患者静脉血栓的评分模型中以5个参数为基础，包括肿瘤位置、白细胞计数、血小板计数、体质量指数以及低血红蛋白或应用了促进红细胞生成制剂。有症状的静脉血栓在评分为3或者更高的患者中占有6.9%，而在评分为0的患者中仅为0.6%。最近的一项研究扩展了这种评分标准，研究人员把D-二聚体和P选择素纳入评分体系，并且发现高评分患者可能在6个月后有累计静脉血栓的达到了35%，而那些低评分的患者仅有1%[2]。

2.2 内源性危险因素(基因变异)：VTE和反复发生的VTE与遗传危险因素有着密切的关系[15]。较强的遗传危险因素容易导致高凝血状态，包括缺乏抗凝血酶、蛋白质C和蛋白质S。中等遗传危险因素，FV基因的点突变(第1 691位核苷酸发生G→A点突变)、凝血酶原G20210A、纤维蛋白原C10034T和非O型血。FV 基因的点突变存在于5%混合欧洲血统的人中，并且是FV的变种，能够通过激活蛋白C对抗其钝化作用。凝血酶原G20210A是凝血酶原基因在3′端非翻译区单核苷酸多态性，它可以增加其表达。纤维蛋白原C10034T是纤维蛋白原γ链基因，可以导致减少选择性的纤维蛋白原γ链加固形式的下降，以至于增加了静脉血栓的形成。最后非O型血的个体能够增加血管假性血友病因子的清除。因为FVⅢ在血管中循环时是与 vWF稳定结合在一起的，所以血浆中 vWF减少就一定会使FVⅢ水平下降。

3 限制性体位引起肺动脉栓塞的法医学意义和机制探讨

法医实践中，长时间限制性体位之后发生DVT的案例时有发生，它是致命性肺血栓栓塞症的主要来源。目前如何评价限制体位与肺动脉栓塞乃至死亡的因果关系缺乏理论依据，是法医病理学死因分析中亟待解决的问题。如在非法拘禁、刑讯逼供、长时间旅行后发生肺动脉血栓栓塞后死亡的情况。因此，限制性体位引发致命性肺血栓栓塞症的机制有待研究。综合血栓形成的机制，如血液流变学、血液高凝状态及血管内皮细胞损伤，上述3种机制有相互促进作用，血栓形成一般不因单一机制而发生。在限制性体位的情况下，会造成血管走形、管腔面积及血流速度的改变，为血栓形成的起始因素。且限制性体位时常合并软组织损伤，血管壁的损伤会导致内皮细胞及外源性凝血途径的激活，也会引起血栓的形成从而导致肺动脉栓塞发生。当然，限制性体位引起肺动脉栓塞的具体机制有待法医学进一步研究和探讨。

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