紫杉醇诱发神经病理性疼痛机制的研究进展

金 子(综述)，王秀丽(审校)(河北医科大学第三医院麻醉科，河北 石家庄 050051)

·综述·

紫杉醇诱发神经病理性疼痛机制的研究进展

金 子(综述)，王秀丽*(审校)
(河北医科大学第三医院麻醉科，河北 石家庄 050051)

神经痛；紫杉醇；受体；机制；综述文献

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.045

随着生活环境和生活方式的变化，我国恶性肿瘤的发病率不断升高，已成为排名第一位的致死疾病，严重地威胁着人民的生命和健康。因此，寻找有效的抗癌药物已成为医药研发的热点。临床上紫杉醇对各种恶性肿瘤均有显著疗效，但其诱发的神经病理性疼痛仍困扰着医学界。神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统的损伤或疾病而直接造成的疼痛。迄今为止，对于该机制并不十分清楚。现就紫杉醇诱发神经病理性疼痛机制方面的研究进展综述如下。

1 紫杉醇的药理特性

紫杉醇 (taxol，商品名paclitaxel) 是一种复杂的具有抗癌活性的三环二萜类化合物，相对分子质量为853.92，熔点213～216℃,具有高度亲脂性,不溶于水。紫杉醇能催化微管蛋白迅速合成微管，并结合到微管上起防止微管解聚和稳定的作用。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞或株系都起作用，而细胞对紫杉醇是否敏感,取决于细胞膜上是否存在磷酸化的135 000糖蛋白。对于非敏感的细胞，135 000膜蛋白可能发挥将紫杉醇泵出胞外的作用。目前，紫杉醇广泛用于卵巢癌、肺癌[1]、子宫癌等多种恶性肿瘤的治疗。

2 紫杉醇与相关作用受体

2.1 紫杉醇和Sigma-1受体(σ1受体)： Sigma-1受体是位于内质网-线粒体界面上的细胞内伴侣，其也可从MAM 移位至细胞的其他区域，并在那里与电压门控离子通道等发生相互作用。Sigma-1受体在外周神经损伤后通过ERK通路参与中枢敏化。提示这可能是神经病理性疼痛治疗的潜在靶点之一。Nieto等[2]通过采用比较野生型大鼠和Sigma-1受体阴性型大鼠的神经病理性疼痛模型的方法，发现用BD-1063 和Sigma-1RA 2种Sigma-1受体拮抗剂预处理后，紫杉醇所诱发的神经病理性疼痛被抑制。在野生型大鼠模型中发现脊髓背角细胞外信号调节激酶pERK12、pERK27增高，而Sigma-1受体阴性型大鼠模型中未发现。提示Sigma-1受体通过pERK通路在诱发神经病理性疼痛中发挥作用。Sigma-1受体拮抗剂可能会成为在减轻紫杉醇诱发神经痛方面有价值的研究对象。

2.2 紫杉醇与大麻素2(cannabinoid 2,CB2)受体：CB2属于Gi/o型G蛋白耦联受体，通过该受体可以激活多重细胞内信号传导通路，包括通过抑制腺苷酸环化酶、抑制钙通道、激活钾通道等来抑制环腺苷酸(cyclic adenosine phosphate,cAMP)的生成，调节磷脂酰肌醇3激酶(phosphotidyl inositol 3 kinase,PI3K)和神经酰胺代谢。Rahn等[3]研究发现，在大鼠腹腔注射紫杉醇诱发的神经病理性疼痛模型中，2种结构不同的大麻素CB2激动剂，AM1241(R,S)和AM1714均可产生对紫杉醇诱发的病理性疼痛的抑制，这种抑制与剂量相关。用CB2拮抗剂SR144528预处理注射紫杉醇的大鼠，发现对神经病理性疼痛的抑制被阻断，而用CB1拮抗剂SR141716预处理注射紫杉醇的大鼠，却没有发生以上阻断现象。这表明大麻素CB2可能是治疗紫杉醇引起的化疗痛的重要靶点。

另外，Naguib等[4]通过研究比较CB2阳性大鼠紫杉醇神经痛模型和CB2阴性大鼠紫杉醇神经痛模型，发现另一个CB2激动剂——MDA7，具有治疗紫杉醇诱发的神经病理性疼痛的潜在价值。Naguib等[5]还利用大鼠脊神经结扎模型，发现MDA7是一种选择性CB2激动剂，其抑制了紫杉醇诱发的神经病理性疼痛，但不影响模型大鼠的自主活动。又一个CB2激动剂——MDA19被Xu等[6]研究，发现MDA19在缓解神经病理性疼痛的同时不会对中枢神经系统产生负面影响。以上研究提示大麻素CB2可能在缓解紫杉醇诱发的神经病理性疼痛中扮演了重要角色。

2.3 紫杉醇和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABAB)受体：国外最新的临床报道[7-8]显示，普瑞巴林(一种GABA递质的类似物)及巴氯酚(GABAB受体激动剂)对紫杉醇诱发神经痛有较好的临床疗效，提示GABAB受体可能在紫杉醇诱发神经痛中发挥着重要作用。GABAB受体既调控疼痛信号传递过程[9]，又参与肿瘤的发生和发展[10-12]。体内和体外实验均证实巴氯芬激活GABAB受体可有效抑制肝癌细胞的生长，其通过调节GABAB受体功能下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的表达，抑制肿瘤的发生和转移[10]。另外，体外培养的肿瘤细胞给予GABAB受体激动剂巴氯芬后，其生长受到抑制，而环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,p-CREB)和磷酸化细胞外信号调节激酶(phosphorylated extracellularsignal-regulated kinase,p-ERK)[丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信号通路之一]活性降低，表达下调[11]。提示GABAB受体通过调节MAPKs信号通路参与肿瘤的调控，调节GABAB受体表达可能是肿瘤治疗的一种有效手段。Azuma等[12]研究显示，GABAB受体激动剂巴氯芬明显诱导前列腺癌细胞株C422的MMPs表达及侵袭能力。其拮抗剂CGP35348可显著抑制巴氯芬的这种作用，而MAPK信号通路是调节MMPs表达的重要因素。提示激活GABAB受体可以通过MAPK通路诱导MMPs表达、促进前列腺肿瘤细胞转移。

3 紫杉醇诱发神经病理性疼痛的可能机制

3.1 紫杉醇和核因子-κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路：NF-κB作为一个转录因子蛋白家族，广泛存在于各种真核细胞中。细胞受到刺激后，NF-κB会解离并进入细胞核中，诱导不同的靶基因表达。Muntané等[13]研究发现，在肿瘤细胞中，重组人肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)通过加强抑制NF-κB的活性，以及其抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，I-κB )的过度表达来实现诱导细胞凋亡。另外，在体外培养的小胶质细胞中，激活该细胞能够通过MAPKs通路促使NF-κB的磷酸化，调控氧化应激因子[一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase,iNOS)、环氧酶(cyclo-oxgenase,COX-2)]和促炎因子[白细胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)和TNF-α]的表达[14]。iNOS与COX-2相互协调，直接损伤细胞DNA和蛋白质，对激活NF-κB具有重要作用，而COX-2的高表达可引起前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、前列环素(prostacyclin E2，PGI2)、血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)等含量升高，产生炎症、疼痛及损伤，这些前炎性因子又可激活iNOS、COX-2与活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)活性，加快炎症进程。目前最新的研究也证实了这一点，COX-2抑制剂(etodolac)可显著减轻紫杉醇诱发的机械痛敏症状[15]。通过NF-κB通路可促使iNOS、COX-2、ROS氧化应激因子及人IL-1β、TNF-α促炎因子的产生，诱发神经病理性疼痛。而紫杉醇与GABAB受体间的相互作用，可能与MAPKs下游靶点激活NF-κB信号通路、促使氧化应激因子/促炎因子生成有关。

3.2 紫杉醇和MAPKs信号通路:目前，在脊椎动物的小胶质细胞中已证实有4种MAPKs家族成员，即p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase,ERK1/2)、ERK5/大丝裂原活化蛋白激酶1( big MAP kinase 1,BMK1)和C-Jun N-末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)。其中，p38MAPK活化后可通过CREB及NF-κB信号途径导致细胞炎性因子、黏附分子、趋化因子和表面抗原的大量产生，增强中枢神经系统免疫级联反应，增加一氧化氮(nitric oxide,NO)和ROS的产生[14]，进一步促进氧化应激状态。

Selimovic等[16]研究发现，紫杉醇可激活凋亡信号调节酶(apoptosis signal kinase,ASK)-1、JNK、p38MAPK和ERK，并下调解耦联蛋白2(uncoupling protein-2,UCP-2)的表达，诱发ROS产生，提高转录因子AP-1、ATF-2、ELK-1的蛋白结合活性，最终导致细胞色素C释放；给予P38MAPK抑制剂(SB203580)或JNK抑制剂(SP600125)可阻断细胞凋亡，表明紫杉醇诱发的线粒体应激损伤可能是通过激活JNK和P38MAPK信号通路、产生过量ROS而引起，而ERK通路的作用目前并不清楚。而ROS作为氧化应激因子，起到诱发神经病理性疼痛的作用。

3.3 紫杉醇与钙离子间的相互作用:钙离子是机体各项生理活动不可缺少的离子。它对于维持细胞膜两侧的生物电位，维持正常的神经传导功能，维持正常的肌肉伸缩与舒张功能以及神经-肌肉传导功能均有重要意义。钙离子作为重要的细胞第二信使，可激活钙依赖的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)和蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)。临床发现抗癫痫药物普瑞巴林(pregabalin)和加巴喷丁(gabapentin)可通过抑制电压门控钙离子通道α2δ-1亚基的表达抑制紫杉醇诱发神经痛[7]。Dina等[17]研究证实，分别利用PKC和PKA的抑制剂可阻断紫杉醇诱发的痛敏形成，提示钙离子在紫杉醇诱发神经痛的形成中了发挥重要作用。Wolf等[18]研究表明，T型钙离子通道相对选择性阻断剂——乙琥胺，可以阻断紫杉醇诱发的痛敏形成。另外，Callaghan等[19]研究发现，α蜗牛毒素Vc1.1和Rg1A可以激活GABAB受体，抑制N型钙离子通道，产生持续高效的抗异常疼痛作。而Klimis等[20]研究证实，用GABAB受体拮抗剂SCH50911能逆转此镇痛作用。以上研究结果表明α蜗牛毒素对N型钙离子通道抑制作用依赖于GABAB受体的激活。因此，在紫杉醇诱发神经痛的形成过程中，钙离子发挥着重要作用。

4 展 望

神经病理性疼痛在临床治疗上非常棘手。紫杉醇引起的神经毒性，尤以外周神经病理性疼痛最为常见。Krøigård等[21]研究证实，定量感觉检查法和皮肤活检法在诊断紫杉醇诱发神经病理性疼痛中灵敏度较高。患者表现为一系列阳性感觉症状,包括自发的麻刺感、灼痛、关节和肌肉疼痛等。这些异常感觉通常发生在四肢的末端,因此被称为手套和袜子分布模式[22]。随着用药剂量的增加及用药时间的延长，痛敏症状会愈加严重，致使部分患者不得不减少药物治疗剂量甚至停药，但停药后疼痛仍可持续较长一段时间甚至伴随终身。至今对于如何阻止和治疗紫杉醇诱发的感觉机能障碍仍无有效的方法。Hwang等[23]研究发现，在大鼠紫杉醇诱发神经痛模型中，雌鼠和雄鼠没有差异；但只在雌鼠模型中，低剂量氯胺酮可增强吗啡对紫杉醇诱发神经痛的镇痛效果。Ko等[24]研究表明，肽能的表皮内神经纤维可能在治疗紫杉醇诱发神经痛中发挥了重要作用。紫杉醇作为一种具有研究价值的抗癌药物，探索其诱发神经病理性疼痛的机制尤为重要。因此，具体阐明紫杉醇诱发神经痛中各相关受体表达变化和各相关通路的调控机制研究有待进一步实施。只有通过细胞水平、分子生物学水平、神经递质水平、整体水平等一系列研究了解紫杉醇诱发神经病理性疼痛的发生发展机制，才能为临床化疗痛的治疗提供新的思路和新的治疗战略。

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(本文编辑：许卓文)

2013-11-18；

2014-04-30

国家自然科学基金资助项目(81371231)；河北省自然科学基金资助项目(H2013206087)

金子(1988-)，女，河北石家庄人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事临床麻醉学研究。

*通讯作者。E-mail: wangxl301@aliyun.com

R745

A

1007-3205(2014)09-1113-04