激素调整在复发性流产保胎治疗中的应用

商 微，王蔼明，吕立波，张 雷，舒明明，赵 勇(.中国人民解放军海军总医院妇产科辅助生殖医学中心，北京 00048；.河北医科大学基础医学院组织胚胎学教研室，河北 石家庄 05007)

·论著·

激素调整在复发性流产保胎治疗中的应用

商 微1，王蔼明1，吕立波1，张 雷2，舒明明2，赵 勇1
(1.中国人民解放军海军总医院妇产科辅助生殖医学中心，北京 100048；2.河北医科大学基础医学院组织胚胎学教研室，河北 石家庄 050017)

目的通过排卵后即开始对复发性流产患者的激素水平进行调整，探讨一种安全、高效、实用的临床保胎方案。方法选取复发性流产患者172例。所有患者自然流产均发生在孕12周或孕12周之前，并均有孕酮保胎失败史。排卵后开始根据测定的激素水平给予相应的外源性雌激素、孕激素和(或)促黄体生成素进行保胎治疗并定期检测激素水平，看到胎心时开始逐渐减量，观察至孕12周，随访至出生后3个月。结果复发性流产患者孕早期保胎成功率为95.32%。结论从排卵后即开始有针对性地进行激素调整保胎治疗可以提高孕早期保胎成功率。

流产，习惯性；激素替代疗法；治疗

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.011

在中国，已婚夫妇不孕不育可达10%～15%[1]，严重影响了家庭幸福、社会稳定。自然流产发生率占临床妊娠的10%～20%，近年来自然流产发生率呈上升趋势，且大多数自然流产都发生在孕12周前[2]。怀孕后的保胎治疗——避免流产的发生也逐渐受到人们的重视。复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指与同一性伴侣发生自然流产连续3次或3次以上者[3]。RSA病因复杂，主要包括遗传缺陷、解剖异常、内分泌紊乱、免疫因素、感染、全身性疾病及环境因素，而其中超过一半的患者找不到发病原因,是临床上难以处理的不育症。正常人排卵后第2天雌激素水平在150ng/L左右，孕激素在16μg/L左右，促黄体生成素在6U/L左右[4-6]。本研究根据患者自身黄体期各项激素水平的高低，在准备妊娠周期排卵后参照标准激素曲线开始给予相应药物进行激素调整保胎治疗，提高了保胎成功率和活产率，希望最终能够明确一种安全、高效、实用的保胎方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料：2009年4月—2012年11月于中国人民解放军海军总医院进行保胎治疗并保存病历的RSA患者171例。所有患者自然流产均发生在孕12周或孕12周之前，均有孕酮保胎失败史,部分有免疫治疗失败史。夫妇双方染色体核型正常，无生殖系统畸形及感染疾病，无免疫系统相关疾病，无内分泌系统疾病，无结核及心血管疾病家族史，无有毒、有害物质接触史。

1.2 方法：对所有患者前期进行黄体期激素测定,月经第8～10天开始每天行经阴道超声检测卵泡发育，直至发现优势卵泡消失(排卵)。分别测定排卵后第3天及第5天雌二醇、孕酮及促黄体生成素水平。测定方法为免疫发光法，测定仪器为SIEMENSIMMULITE2000，试剂为测定激素相应的西门子IMMULITE2000试剂盒。并与设定的正常值比较，准备妊娠时在排卵后即开始根据其各项激素水平不足应用外源性激素药物补充相应的雌激素、孕激素及(或)促黄体生成素，同时测定激素水平，至其相应的激素水平达到本研究前期研究所设定正常标准(雌二醇150ng/L，孕激素16μg/L，促黄体生成素6U/L)[4-6]，一但发现怀孕再次测定激素水平，根据激素的正常发展趋势进行调整激素药物的应用，直至看到胎心开始逐渐减量，观察至孕12周，随访至出生后3个月。

2 结 果

RSA患者171例进行保胎治疗，孕早期保胎成功163例，孕早期保胎率成功率为95.32%，活产160例,活产率为93.57%。

保胎成功患者进行了定期随访至出生后3个月。其中有2例晚期流产胎儿染色体正常，1例染色体异常(21三体)引产，其余均健康正常。

3 讨 论

子宫内膜只在特定的“着床期”才允许胚胎植入，而着床期雌、孕激素水平与子宫内膜容受性密切相关。雌激素和孕激素可以通过激活半乳糖凝集素3(galectin-3)参与抑制子宫内膜的细胞凋亡，在胚胎植入中发挥着关键作用[7]。适当的雌、孕激素水平可促进胚胎和内膜发育同步性，改善子宫内膜容受性，提高种植率[8]。魏艳秋等[9]发现雌、孕激素联合作用可使正常人早孕蜕膜基质细胞中B淋巴细胞激活因子受体表达显著上调，认为B淋巴细胞激活因子受体可能参与胚胎植入的调控及早孕期母-胎界面的免疫调节。而正常激素水平对子宫内膜的作用是持续的过程，一般妊娠至少已经是排卵后第14天，着床第7天，此时再开始应用激素保胎治疗对于有些患者可能已经有些晚了。女性卵泡期的雌激素和促黄体生成素等水平不会增加反复流产的发生率[10]。因此，我们认为保胎的起始时间应从排卵后开始而不是发现妊娠时开始。从而在胚胎着床期就能及时对有流产高风险的患者进行有效保胎治疗。

胚胎植入就是一个母-胎界面的免疫应答反应，母体和胎儿具有不同的组织相容性抗原，但在整个妊娠过程中胎儿并不被母体排斥，其机制包含着极其复杂的免疫反应和免疫调节过程。雌激素及孕激素在妊娠的维持中起着相当重要的作用，它们可以决定和抑制妊娠期间及分娩时子宫肌层静止和收缩[11]。雌激素与孕激素的作用密切相关，在缺少雌激素的情况下，孕激素对生殖器官作用微弱，雌激素对保持黄体的期限有很大影响[5]。

在激素测定中，我们发现有一部分人属于小卵泡排卵，即卵泡直径<17mm，有可能排卵前卵泡发育异常，雌二醇分泌不足，致使子宫内膜发育迟缓；排卵后，由卵泡发育而来的黄体分泌雌二醇的功能仍未得到改善，使孕激素不能充分作用于子宫内膜，更加重了子宫内膜发育不良，致使胚胎着床受到障碍而致流产。deZiegler等[12]发现在卵泡期子宫内膜的增生需要一定剂量的雌二醇，在黄体期孕激素升高后，分泌期子宫内膜正常发育亦需要达到特定阈值的雌二醇浓度。Salazar等[13]研究显示，有RSA史患者绒毛和蜕膜组织的胞质与胞核中雌孕激素受体的水平极低，因低水平的雌激素导致蜕膜组织中孕激素受体减少，即使孕激素水平正常亦不能发挥其应有的生理效应，导致蜕膜发育差，从而使胚胎营养不良而死亡。

在RSA的治疗方法中，近年来研究比较多的是免疫治疗，但目前争议比较大。Check[14]发现应用孕激素协同新鲜淋巴细胞主动免疫治疗可以提高治疗成功率。但目前尚无法达到很好的保胎结果。

目前，国内外已经比较认可的是孕早期孕激素水平可以提示自然流产[15]。并且黄体酮治疗RSA方面已有报道，雌激素水平偏低也可导致自然流产[16]。黄体酮联合人绒毛膜促性腺激素保胎治疗RSA也已有应用[17]。但是应用药物剂量和补充激素种类还没有一个具体标准。近年来有报道[18]RSA患者检测雌二醇水平对保胎治疗有重要的指导作用，可适量外源补充雌激素。但所有这些关于雌激素与RSA的关系均处于基础和动物实验阶段，均无相应保胎方案临床应用的报道。而黄体期促黄体生成素水平与RSA的关系目前报道还较少，并存在争议。具有促黄体生成素样作用的药物绒毛膜促性腺激素作为常规药物用于临床保胎，但为经验用药，缺少对用药指征的研究。

另外，用药安全性亦是需要关注的问题。本研究采用天然雌激素(补佳乐、芬吗通)、孕酮、绒毛膜促性腺激素，其中孕酮与绒毛膜促性腺激素是常规保胎药物，其安全性已得到证实。而雌激素已应用于人类辅助生殖技术中冷冻胚胎解冻移植的患者，常规每天用8～10mg补佳乐(戊酸雌二醇)，一般连续用药2～4个月，妊娠期雌激素水平可以高达3 000～4 000ng/L,至今没有增加新生儿出生缺陷风险的报道。本研究保胎成功的患者生下的婴儿亦没有增加新生儿出生缺陷风险。本研究初步说明应用雌激素进行保胎治疗是安全的。

综上所述，雌激素、孕激素、促黄体生成素水平异常均有可能导致RSA，目前保胎药物仍以黄体酮保胎为主，无系统的多种激素综合调整保胎方案，基于此，我们进行了研究，其结果初步表明黄体期低水平的雌激素、孕激素、促黄体生成素可能会导致RSA的发生,同时针对患者黄体期的激素水平制定了激素调整保胎方案，排卵后从雌激素、孕激素、促黄体生成素水平三方面综合调整进行保胎治疗，达到了良好的保胎率，但是仍需进一步规范治疗方案和大样本的对比研究以及分子机制研究。

[1] 刘淑花，王世锋,张国祥,等.937对不孕不育患者病因分析[J].中国计划生育学杂志,2012,20(8):555-556.

[2] 傅旭峰，杨幼易.自然流产病因研究[J].山西医药杂志,2013,42(1):41-43.

[3]PIETROWSKID,BETTENDORFH,RIENEREK,etal.Recurrentpregnancyfailureisassociatedwithapolymorphisminthep53tumoursuppressorgene[J].HumReprod,2005,20(4):848-851.

[4] 商微，汤晓蓉,刘曼,等.黄体期雌激素水平与复发性流产的关系[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2011,5(17):5222-5223.

[5] 商微，刘曼,汤晓蓉,等.黄体期女性血清孕酮水平与复发性流产的关系[J].河北医药,2011,33(20):3106-3107.

[6] 商微，王蔼明,舒明明,等.促黄体生成素水平与复发性流产的关系[J].河北医科大学学报,2012,33(11):1275-1277.

[7]YANGH,LEIC,CHENGC,etal.Theantiapoptoticeffectofgalectin-3inhumanendometrialcellsundertheregulationofestrogenandprogesterone[J].BiolReprod,2012,87(2):39.

[8] 方兰兰,孙莹璞.子宫内膜容受性研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2009,28(1):24-26.

[9] 魏艳秋，董白桦,邓碧萍,等.雌、孕激素对人早孕蜕膜基质细胞中B淋巴细胞激活因子受体(BAFFR)表达的影响[J].生殖与避孕，2009，29(3):157-161.

[10]GÜRBÜZB,YALTIS,FIÇICIOLUC,etal.Basalhormonelevelsinwomenwithrecurrentpregnancyloss[J].GynecolEndocrinol,2003,17(4):317-321.

[11]WILLIAMSKC,RENTHALNE,GERARDRD,etal.ThemicroRNA(miR)-199a/214clustermediatesopposingeffectsofprogesteroneandestrogenonuterinecontractilityduringpregnancyandlabor[J].MolEndocrinol,2012,26(11):1857-1867.

[12]DEZIEGLERD,FANCHINR,DEMOUSTIERB,etal.Thehormonalcontrolofendometrialreceptivity:estrogen(E2)andprogesterone[J].JReprodImmunol,1998,39(1/2):149-166.

[13]SALAZAREL,CALZADAL.Theroleofprogesteroneinendometrialestradiol-andprogesterone-receptorsynthesisinwomenwithmenstrualdisordersandhabitualabortion[J].GynecolEndocrinol,2007,23(4):222-225.

[14]CHECKJH.Apracticalapproachtothepreventionofmiscarriage:part2--activeimmunotherapy[J].ClinExpObstetGynecol,2010,37(1):5-9.

[15] 隋丽萍，钱荣华.反复流产、胚胎停育与内分泌激素水平相关性分析[J].中国优生与遗传杂志,2008,16(12):72-73.

[16]HANITAO,HANISAHAH.Potentialuseofsinglemeasurementofserumprogesteroneindetectingearlypregnancyfailure[J].MalaysJPathol,2012,34(1):41-46.

[17]KARAG′OZOVAZH,CHERNEVT,ATANASOVAD,etal.Hormonaltreatmentofrecurrentspontaneousabortions[J].AkushGinekol(Sofiia),2007,46(3):3-7.

[18] 黄雪坤，黄娟华，尚慧玲，等.血雌二醇监测在治疗不明原因性早期复发性流产中的意义[J].广东医学院学报,2011,29(5):508-510.

(本文编辑：赵丽洁)

APPLICATIONOFHORMONEADJUSTMENTINTREATMENTOFRECURRENTSPONTANEOUSABORTION

SHANGWei1,WANGAiming1,LVLibo1,ZHANGLei2,SHUMingming2,ZHAOYong1
(1.InVitroFertilityCenter,DepartmentofObstetrics&Gynecology,PLANavyGeneralHospital,Beijing100048，China；2.DeportmentofHistologyandEmbryology，theSchoolofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050017，China)

ObjectiveTodiscussasafe,efficientandpracticalclinicalmiscarriageplan,byadjustingthehormonelevelsofrecurrentspontaneousabortionpatientsafterovulation.MethodsThestudyenrolled171recurrentspontaneousabortionpatientsandallpatientswithspontaneousabortionoccurredbefore12weeksor12weeksofpregnancy,andhadahistoryofprogesteroneabortionfailure.Onthebasisofthedeterminedhormonelevels,appropriateexternallyestrogen,progesteroneandluteinizinghormonewereusedtopreventmiscarriageafterovulationandthehormonelevelsweredeterminedperiodically.Thedosebegantoreducegraduallywhenthefetalheartwasobserveduntil12weeksofpregnancy.Followuplastedtillthreemonthsafterbirth.ResultsPatientswithrecurrentmiscarriageinearlypregnancymiscarriagegotthesuccessrate95.32%bythetreatment.ConclusionTargetedtoadjustmenthormonelevelsafterovulationcanenhancetheearlystagesofmiscarriagessuccessrate.

abortion,habitual;hormonereplacementtherapy;therapy

2014-07-25；

2014-08-29

2011年首都市民健康培育项目资助课题(Z111107067311054)；国家科技部十二五科技支撑计划课题(2012BA132B01)

商微(1970-)，女，河北石家庄人，中国人民解放军海军总医院副主任医师，医学硕士，从事人类辅助生殖技术研究。

R714.21

A

1007-3205(2014)09-1022-03