利妥昔单抗在治疗免疫性血小板减少症中的应用

阳文捷，林金盈，黄向英，许 力，魏华萍

（广西壮族自治区人民医院血液内科，南宁530021）

免疫性血小板减少症（immunethro mbocytopenic，ITP）是一类较为常见的出血性疾病，其发病机制可能：（1）通过细胞介导的免疫调节形成并持续产生抗血小板的自身抗体，加速血小板破坏；（2）通过网状内皮系统加速破坏血小板，还有自身抗体作用于骨髓巨核细胞，使血小板生成受到抑制。ITP无特效的根治方法，虽然大部分患者经常规治疗能得到缓解，但仍有约30%的患者成为慢性ITP，血小板减少容易反复发生，成为难治性ITP。复发难治性ITP在临床上非常棘手，无明确显效的治疗方法。近年来，随着抗CD20抗体的临床应用，给临床医师治疗ITP提供了新的方向。本文对本科收治的2例初诊初治的ITP患者和6例复发难治性ITP患者进行了分析总结，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 收集本科2008～2011年收治的8例ITP患者，年龄21～68岁，男3例，女5例，病程1～4年。ITP诊断符合血液病疗效与诊断标准［1］：（1）多次化验检查血小板计数减少。（2）脾脏不增大或仅轻度增大。（3）骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍。（4）以下5点中应具备任何一点，①泼尼松治疗有效；②切脾治疗有效；③血小板相关免疫球蛋白增多；④补体C3增多；⑤血小板寿命测定缩短。（5）排除继发性血小板减少症。复发难治性ITP的诊断目前无统一标准，本文诊断的患者为符合下述条件之一者：（1）标准剂量皮质激素治疗4周以上，血小板值低于20×109个／L，需继续治疗者；（2）标准剂量皮质激素治疗4周以上，丙种球蛋白、免疫抑制剂等多种药物治疗均无效，仍需要治疗者。

8例ITP患者中，2例初诊初治患者，其中男1例，女1例，2例患者均拒绝使用肾上腺皮质激素，要求首选标准剂量的利妥昔单抗。6例复发难治患者中，复发患者4例，均为女性，排除怀孕；难治性患者2例，均为男性。8例患者病程1～4年，血小板数目最低范围为1×109～13×109个／L，合并严重出血者4例，先后使用过的治疗方式有标准剂量以及大剂量肾上腺皮质激素、长春新碱、达那唑、环孢素、抗幽门螺旋杆菌治疗等。

1．2 方法 2例初诊初治患者使用标准剂量的利妥昔单抗。6例复发、难治患者中，2例单独使用标准剂量利妥昔单抗，2例合并使用小于标准剂量（小剂量）的肾上腺皮质激素，2例合并使用单独环孢素A。利妥昔单抗使用方法为每周375 mg／m2，小剂量的使用方法为每周100 mg／m2，均通过外周静脉持续缓慢滴注，每周1次，连续使用4周。每次使用前15 min，给予地塞米松10 mg静脉推注，或者使用异丙嗪25～50 mg肌内注射等常规抗过敏治疗并进行生命体征监测。

2 结 果

随访时间1～3年。8例患者中6例（包括5例显效和1例良效）有效，2例无效，起效时间为1～8周。有效的6例患者中4例无复发，2例复发。4例无复发患者中，1例合并使用激素的患者在2个月内停用激素；1例联合使用环孢素A的患者，继续口服环孢素6个月，并渐减量至停用。2例复发患者均为单用利妥昔单抗，复发时间分别为6个月和2年后。在8例患者中仅1例在使用利妥昔单抗的过程中出现一过性胸闷，血压升高，经过减慢用药速度可缓解，未影响药物使用。

3 讨 论

ITP发病机制与T或B淋巴细胞免疫异常相关，即细胞免疫以及体液免疫均参加了其发病过程。抗CD20抗体是一种基因工程人／鼠嵌合抗CD20单克隆抗体（Ig G1／k免疫球蛋白）。根据这一原理，利妥昔单抗可以用来治疗ITP。利妥昔单抗能够特异性地结合并溶解表达CD20阳性B淋巴细胞，从而妨碍B淋巴细胞产生自身抗体。其溶解淋巴细胞的作用机理考虑与补体、抗体依赖细胞毒作用及诱导凋亡有关。最新的研究认为，利妥昔单抗不仅能够作用于B淋巴细胞［2］，而且也能改善ITP患者的调节性T淋巴细胞缺陷，从而达到治疗目的。2003年欧洲的ITP指南（以下简称指南）指出利妥昔单抗的适用人群为对其他治疗无效的患者和需要检测血小板计数的患者（有出血倾向）［3］。

本研究中的8例患者起效的时间跨度较大，为1～8周。有研究指出，其早期反应可能是通过受调理的CD20＋B细胞使网状内皮系统的Fc受体饱和，从而抑制Fc受体功能，减少Ig G包被的血小板的清除，所以起效时间短。有文献报道利妥昔单抗的起效时间为2周内至6～10周以后，平均起效时间为5．5周［4-5］，与本研究中患者的起效时间基本相符。

按照指南推荐［3］，利妥昔单抗用于治疗ITP的标准剂量为375 mg／m2，原因在于该剂量可以使得人体90%以上的成熟淋巴细胞得以清除，是基于淋巴瘤的治疗剂量。目前国内外均有小剂量利妥昔单抗治疗ITP的研究，使用方法为100 mg／m2，每周1次，4周为1个疗程。Zaja等［6］采用小剂量利妥昔单抗治疗28例复发难治性患者，总有效率达75．0%，其疗效与标准剂量疗效相比无明显差别［4-5］。Braendstrup等［5］以及Cooper等［7］分别用标准剂量的利妥昔单抗治疗39例和57例难治或复发的ITP患者，总有效率为44．0%和54．0%，毒副作用均可耐受。国内报道小剂量的利妥昔单抗单用或联合地塞米松治疗难治性ITP亦可取得良好的效果，总有效率达61．6%［8-11］，且安全性良好。小剂量利妥昔单抗治疗ITP有效的原因推测可能是由于ITP的发病机制中，B细胞的群数量可能与淋巴瘤患者的群数量不同，并且在ITP的发病机制中B细胞只是起病环节的一部分。金旸缙等［7］通过对使用小剂量利妥昔单抗后检测B细胞数量发现，在首剂结束后，几乎所有的B细胞群已经消失，所以使用小剂量利妥昔单抗，既降低了患者费用，也减少了患者的用药风险。Cooper等［7］同时进行治疗前血小板相关抗体（PA-APAS）检测，以及B细胞免疫球蛋白和T细胞的克隆重排测定，发现B细胞与PA-APAS相关，对利妥昔单抗反应良好的患者PA-APAS水平高，但是即使PA-APA水平高而CD8细胞计数高，反应仍欠佳。该研究间接说明了B细胞的清除只能对部分ITP患者有效。

本文中的4例患者存在合并用药，其中2例合并使用肾上腺皮质激素，2例合并使用环孢素A，合并用药原因有以下几点：（1）预防突然使用引起的撤减综合征，引起不良反应；（2）在利妥昔单抗未起效之前，继续维持其可能存在的免疫抑制作用，可能对病情仍有部分作用；（3）从医疗安全方面解释，激素在血小板减少的患者中可缓解血管的脆性，减少出血可能。是否合并用药疗效患者获益更大，仍需进一步的研究。

由于利妥昔单抗只针对成熟的淋巴细胞进行清除及调理，所以存在复发的可能。但是间歇6个月后可重复使用，并可获得2次有效及缓解。淋巴瘤患者为预防复发，可使用利妥昔单抗维持治疗，即根据利妥昔单抗的半衰期，每2个月使用1次，可能是ITP患者防止复发可以借鉴的方式。本研究中的1例2年后复发的患者，再次治疗时选择使用肾上腺皮质激素，短期疗效较好，目前仍在追踪。Patel等［12］对72例对利妥昔单抗治疗有效的成人患者进行标准剂量维持治疗，21%的患者能坚持5年以上，能耐受并维持疗效。

由于利妥昔单抗是异体蛋白，在使用过程中最常见以及主要的不良反应为过敏，8例患者在使用前均经过充分的抗过敏治疗，仅1例出现了可控制的不适症状，其余各例患者使用过程顺利。可见，利妥昔单抗为治疗复发难治性ITP的有效、方便的选择。

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