肥胖与胃癌的相关机制及临床研究

高福利(综述)，钱建清(审校)

(常熟市第一人民医院消化科，江苏 常熟 215500)

无论发达国家还是发展中国家，肥胖已成为全球重要的社会负担。根据WHO标准，体质量指数(body mass index,BMI)≥25 kg/m2为超重，超过30 kg/m2称之为肥胖。截止2008年，全球有约15亿人体质量超重和5亿肥胖成年人，有接近4.3亿超重儿童；在美国，过去40年中肥胖人群逐渐增加，约66%的成年人BMI>25 kg/m2，这其中50%超过30 kg/m2[1]。众所周知，肥胖与多种疾病有关，如代谢综合征、心血管疾病、糖尿病、高血压等，近年研究发现肥胖还可增加多种恶性肿瘤的罹患风险[2]，如食管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、白血病，并且指出肥胖患者治疗效果较差、肿瘤相关病死率偏高。目前关于肥胖与肿瘤相关的具体机制尚不明确，可能与能量平衡、生长因子、信号通路、炎症、肥胖因子等有关，而在众多信号通路中又以磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白为联系肿瘤与肥胖的关键通路[3]。现主要就肥胖与胃癌的相关机制和临床研究进展进行综述。

1 肥胖与胃癌的流行病学

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，近年来发病率有所下降，但病死率仍占很大比重，约占全球恶性肿瘤病死率的第三位[4]。在中国癌症相关死亡中，胃癌位列男性第三位、女性第五位[5]。目前具体病因和机制尚不明确，可能的因素包括幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染、遗传因素、环境因素。Li等[6]回顾了2011年以前关于胃癌危险因素的系统综述，指出高盐食品、盐渍蔬菜、吸烟饮酒、肥胖、Hp等是胃癌的危险因素。而关于肥胖与胃癌的危险因素问题，Yang等[7]对1950年以来的总计10项队列研究中约9492例胃癌患者及3 097 794人口进行Meta分析，其结论指出：BMI≥25 kg/m2会增加罹患胃癌的风险，并且分层分析提示肥胖会增加贲门部胃癌及非亚洲人的发病风险，而与性别、非贲门部胃癌及亚洲人未见明显差异。这些都表明肥胖是胃癌的重要危险因素。

2 肥胖致胃癌发生的可能机制

肥胖致胃癌的确切机制尚不明确，可能与胃食管反流、慢性炎症、胰岛素抵抗等有关，并且这些因素相互之间也存在某些联系。

2.1胃食管反流 胃癌可分为贲门部和非贲门部胃癌，其中贲门部胃癌与肥胖具有相关性，但非贲门胃癌是否与肥胖相关尚有争论。如Ji等[8]指出非贲门胃癌与男性BMI无关，但与女性有关，并且可增加罹患胃癌风险；而MacInnis等[9]和Abnet等[10]都认为BMI与非贲门胃癌无关。反流被认为是肥胖与贲门部胃癌具有相关性的重要机制，而肥胖可通过以下途径引起反流性疾病：①肥胖增加腹内压后可能会使食管下段括约肌松弛或移位；②食管裂孔疝多发生在肥胖患者，其通过影响食管下段括约肌关闭或松弛促进反流；③肥胖会增加胆汁和胰酶的分泌；④长期反流形成Barrett′s食管，是贲门部胃癌的癌前病变。

2.2慢性炎症 研究表明，多种肿瘤的发生与慢性炎症刺激有关。肥胖主要是由脂肪组织增多所致，脂肪细胞可以分泌多种炎性因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)α、白细胞介素(interleukin,IL)6、IL-2、IL-8、IL-10、单核细胞趋化蛋白1等，这些炎性因子还具有致癌性，如TNF-α可以通过核因子κB/Snail信号通路促进肿瘤形成；IL-6在肝癌中是重要的致癌因子；IL-17可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶、信号转导与转录激活因子3和蛋白激酶C信号通路促进肿瘤生长和转移；TNF-α、IL-6、IL-17和单核细胞趋化蛋白1可以促进胃癌细胞生长，抑制其凋亡[11]。再者，Hp感染患者常伴有多种炎性因子升高，如TNF-α、IL-6、IL-17和单核细胞趋化蛋白1，而Hp感染是已确认的导致胃癌的重要因素[11]。因此，肥胖相关的恶性肿瘤与慢性炎症密切相关，当然也包括胃癌在内，具体机制尚需进一步证明。

2.3Hp感染 Hp感染已被WHO认为是胃癌发生的一级致病因素，全世界大概有50%的人口感染Hp[12]，目前关于Hp感染和肥胖的关系尚有争论。Wu等[13]比较了414例肥胖患者和683例对照组，结果显示肥胖组Hp感染率低于对照组，因此很难得出Hp感染是肥胖患者发生胃癌的危险因素。但Arslan等[14]研究了103例肥胖患者和111例非肥胖患者，指出肥胖组Hp感染率显著高于对照组，表明肥胖可能是Hp感染的危险因素。还有研究表明，Hp阳性的患者在根除Hp后，随访18个月后BMI较前升高了[15]。所以，关于Hp感染与肥胖的关系，还需进一步研究。

2.4胰岛素抵抗 胰岛素抵抗与肥胖密切相关，几乎所有的肥胖患者都有胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指靶器官对胰岛素敏感性下降，机体代偿性分泌过多的胰岛素，产生高胰岛素血症。高胰岛素血症可以抑制胰岛素样生长因子结合蛋白的合成和激活胰岛素样生长因子的活性，体内胰岛素样生长因子1过多表达可刺激肿瘤形成。胰岛素抵抗和胰岛素样生长因子1主要通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路促进细胞生长和增殖，抑制凋亡[16]。高胰岛素血症还能提高上皮细胞能量利用，而能量过多利用可以刺激信号转导通路使细胞增殖，促进有缺陷细胞的增殖加快，从而促进恶性肿瘤细胞的生长。再者，胰岛素本身也有促肿瘤生长的作用，超过生理剂量的胰岛素可以促进细胞的增殖和突变，尤其对有缺陷的腺体和细胞，其促进增殖的作用可导致恶变的发生。

2.5肥胖相关因子 脂联素是脂肪组织产生的主要细胞因子，具有抗动脉粥样硬化、抗炎、胰岛素增敏等作用。

脂联素可通过多条信号通路发挥抑制肿瘤细胞生长增殖、诱导癌细胞凋亡的作用。脂联素可以通过与脂联素受体结合直接作用于肿瘤细胞或者通过抗血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡和其他机制调节细胞的生长代谢。脂联素还可诱导单核细胞凋亡，抑制TNF-α在成熟巨噬细胞的表达，抑制成熟巨噬细胞的活化及多种炎性因子的释放，这些机制均可发生抗肿瘤的作用。有研究表明，与正常胃组织相比，胃癌组织中脂联素低表达[17]，故而可以诱导肿瘤形成。

瘦素是由肥胖基因合成、脂肪细胞分泌的一种多功能多肽，参与肥胖的调控。瘦素具有促进多种细胞增殖与分化的作用，还可促进血管内皮细胞增殖，刺激血管形成，由此可能致癌或参与癌变的进展。目前研究表明，瘦素及其受体在胃癌组织中高表达，并且还发现感染Hp的患者胃组织中存在瘦素高表达现象[18-19]。瘦素与胃癌相关的机制可能是瘦素通过连接蛋白-信号转导子和转录激活子信号通路促进细胞增殖，进而癌变，具体机制还需进一步研究。

胃促生长素是新发现的内源性多肽，主要由胃底X/A样细胞分泌，有促生长激素分泌和调节食欲、调节能量代谢的作用。胃促生长素可以抑制某些致癌性炎性因子的表达，如IL-1β、IL-6和TNF-α[20]。Hp感染也可以诱导炎性反应，改变胃内激素水平，从而导致胃促生长素下降，使这些致癌性炎性因子增多。

3 肥胖与胃癌的临床研究

临床方面主要体现肥胖影响胃癌患者的手术并发症、预后等。Kunisaki等[21]研究表明，高BMI和内脏脂肪增多的胃癌患者腹腔镜手术难度增大。Tsujinaka等[22]指出超重的胃癌患者手术并发症风险增大，主要体现在手术时间和出血量，并且还指出行淋巴结清扫的D2期患者影响更明显。关于肥胖与胃癌预后的研究较少，并且结论不一致。理论上来说，增加BMI可能意味着收集到的淋巴结少，淋巴结的检出率低，进而评估肿瘤的分期降低，关于这方面有多项研究表明肥胖可以减少淋巴结的收集[23]。Dhar等[24]研究认为，高BMI是胃癌预后不良的一个重要因素，也有部分研究者认为BMI与胃癌预后无相关性，如Bickenbach等[25]研究表明，高BMI与胃癌术后并发症有关，特别是吻合口瘘，但与胃癌患者预后无关。还有部分研究者认为高BMI可以提高预后[26]，至于两者的相关性，还需要进一步研究。关于治疗方面目前未见相关报道，考虑针对肥胖与胃癌的相关机制对于研究药物具有理论的可能性，并且有可能是临床研究重要的突破点。

4 结 语

总而言之，肥胖源于不健康的生活方式和饮食习惯，并且是心脑血管病、糖尿病、肿瘤等多种疾病的高危因素。因此加强宣教、倡导健康生活方式、避免和治疗肥胖,对于恶性肿瘤的预防、筛查、早期发现、早期治疗和提高预后具有积极的意义。关于肥胖与胃癌相关的机制目前尚未完全明确，还需要进一步研究。而更好地理解肥胖与胃癌的机制，也为早期预防胃癌，提高胃癌患者的生存率指明了方向。

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