右美托咪定用于小儿临床麻醉新进展

梁 涛(综述)，解雅英(审校)

(内蒙古医科大学第一附属医院麻醉科，呼和浩特 010030)

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是新一代高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，具有剂量依赖性的镇静和催眠作用，可减少麻醉药物的用量。同时通过激动位于中枢神经系统及外周的α2受体，具有镇痛及交感阻滞，抑制应激反应的作用。近来发现DEX还具有抗炎作用。DEX不仅在小儿非创伤性操作时的镇静具有独特的优势，而且对预防和治疗术后苏醒期激动和烦躁的患儿有肯定的疗效。

1 DEX的临床药理特性

DEX具有镇静、镇痛、抗焦虑作用且对呼吸的抑制作用轻微，在围术期的应用越来越广泛。与α2、α1肾上腺受体结合的比例为1600∶1，比可乐定高8倍[1]。

DEX作用于中枢和外周神经系统的交感神经末梢，减少去甲肾上腺素的释放，从而使血压下降、心率减慢。其镇静作用的靶点主要位于中枢蓝斑核[2]，蓝斑核是脑内受体最密集的区域，负责调节觉醒与睡眠。DEX产生的镇静作用类似于自然睡眠，且不抑制呼吸。DEX通过作用于脊髓突触前膜和后膜上的受体，抑制肾上腺素的释放，抑制疼痛信号向大脑传递而参与镇痛调节。此外，DEX还有止涎、抗寒战、利尿和减少术后谵妄和躁动发生率的作用等。

DEX在肝脏通过葡萄糖醛酸和细胞色素P450酶代谢，代谢产物经肾排出体外，尿液中未发现药物原型。其分布半衰期为6 min，消除半衰期为2 h[3]。成人的药代动力学研究显示呈线性，剂量范围为0.2～0.7 μg/(kg·h)，清除率为0.495 L/(kg·h)，稳态分布容积为1.33 L/kg。0.3～7.9岁小儿术后ICU使用DEX 0.2～0.7 μg/(kg·h)镇静，大样本研究结果显示清除率为(0.54±0.14) L/(kg·h)，稳态分布容积为(1.53±0.37) L/kg，t1/2为(2.65±0.88) h[4]。1～23个月和2～11岁年龄组小儿DEX清除率相当，而婴幼儿稳态分布容积大于年长儿，t1/2也不依赖于年龄。可见小儿相关药动学的参数与成年人基本一致。

2 DEX在小儿手术的临床应用

2.1DEX在小儿辅助检查中的应用 Mason等[5]发现肌肉注射DEX可以为小儿脑电图检查提供安全、有效的镇静,107例患儿在监测睡眠脑电波的情况下肌肉注射DEX 1.0～4.5 μg/(kg·h)，大约15 min可以达到镇静状态，55 min可以达到脑电图检查所需的要求。11例患儿发现了脑电图的癫痫样的活动，只有1例患儿发生了β波。使用过程中血流动力学平稳，没有1例患儿需要使用其他血管活性药。

Raman等[6]报道了1例9岁的患有杜氏肌营养不良症的患儿使用DEX麻醉进行胃镜检查的病例，因为患儿对于鸡蛋等食物过敏，不能使用丙泊酚等麻药，故选择DEX。患儿不能行走，骨骼肌、心肌、平滑肌都有不同程度的肌无力，射血分数为63%，服用美托洛尔(12.5 mg，每日2次)以及赖诺普利(5 mg，每日1次)。术前用药选择咪达唑仑口服15 mg，入室后在以DEX 1 μg/(kg·h)的速度泵注10 min，氯胺酮1 mg/kg泵注，鼻导管吸氧，观察患儿的呼气末二氧化碳(PetCO2)、血氧饱和度、心率、血压等生命体征，结果显示，患儿心率从原来的90～100次/min下降到60～70次/min，其余指标均没有变化。之后给予维持剂量，DEX 0.5 μg/(kg·h)持续泵注，外科医师将十二指肠镜从患儿口中进入，分别在小肠、胃、食管内取活检，检查持续了15 min，患儿没有任何反应，检查结束后患儿在20 min内苏醒，与麻醉师对答如流并在2 h后出院回家。

2.2DEX在小儿手术中的应用 Kunisawa等[7]按照DEX的使用说明为1例1岁4个月的先天性心脏病患儿行介入手术麻醉时发现并不能达到外科医师要求的麻醉深度，单独使用DEX可以避免呼吸抑制，可以保证呼吸道通畅，在脑电双频指数的监测下调整DEX的剂量1～15 μg/(kg·h)，血浆中DEX的最大浓度为6.1 μg平均浓度为4.1 μg/L。手术顺利完成，接下来需要更加确切的研究大剂量使用DEX的不良反应，但目前来看小儿先天性心脏病介入手术中大剂量使用DEX是安全有效的。

Chrysostomou等[8]也肯定了DEX在先天性心脏病患儿手术中使用的安全性，与对照组相比，使用DEX可以降低先天性心脏病患儿围术期发生室上性心律失常和快速心律失常的概率。 Al-Zaben等[9]将58例年龄为1～12岁接受尿道下裂修复术的患儿分为DEX组(D组)和安慰剂组(P组)，D组在气管插管后静脉泵注DEX 1 μg/(kg·h)，随后D组以0.7 μg/(kg·h)泵注至手术结束，P组泵注等量的生理盐水。记录术中的生命体征以及术后在恢复室2 h内的心率、血压、疼痛评分、行为评分以及吗啡的使用量。试验结果表明：与P组相比，D组的患儿心率更慢，平均动脉压更低，对于芬太尼以及吗啡的需求更少。在术后的第1天内，D组患儿使用的对乙酰氨基酚片也比P组患儿少，说明DEX的使用确实减少了镇痛药物的使用。

2.3DEX的其他作用 Schnabel等[11]将接受了外科手术的患儿分成DEX组(434例)和安慰剂组(440例)，试验结果显示，DEX组患儿术后疼痛的发生以及阿片类药物的使用都大大减少，但目前对于DEX用于小儿的研究极少，对于使用剂量的标准和不良反应的预防均没有相关研究。因此，使用DEX作为小儿术后镇痛用药还需进一步探讨。

Meng等[12]将120例使用七氟烷麻醉的扁桃体肥大患儿(5～14岁)分为3组：安慰剂组、低浓度DEX组[ 0.2 μg/(kg·h)]、高浓度DEX组[0.4 μg/(kg·h)]，比较3组患儿术中生命体征，术后在麻醉复苏室的视觉模拟评分法得分和Ramasy镇静评分。结果显示，DEX 1 μg /(kg·min)在诱导前10 min泵注，0.4 μg /(kg·h)术中泵注是较为理想的剂量。围术期使用右美可以有效地预防扁桃体切除术后患儿的躁动。 O′Mara等[13]在2009年报道了DEX成功用于24孕周出生9 d的1例早产儿机械通气时的镇静，在使用DEX前，该患儿接受的药物治疗包括持续输注芬太尼10 μg/(kg·h)，每4 h静注劳拉西泮0.6 mg/kg，按需给予咪唑安定。使用DEX之后，患儿得到了足够的镇静，在机械通气治疗19 d后最终拔除了气管导管。这是有报道以来，年龄最小、体质量最小、使用DEX时间最长的病例。

3 DEX在小儿手术应用的安全性

3.1癫痫 Kubota等[14]首先报道了1例足月婴儿在人工通气中使用DEX镇静，脑电图显示癫痫发作，但患儿没有癫痫发作的反常肢体运动。停止使用DEX的12 h后，在没有使用任何镇癫剂的情况下，患儿的癫痫症状消失了，且没有留下明显的神经系统后遗症。Kubota等[14]认为DEX对整个中枢神经系统的作用导致抗惊厥活性的蓝斑减少，使用DEX可能引起了癫痫的发作。

3.2对血液系统的影响 Mizrak等[15]将60例扁桃体腺样体切除的患儿分为DEX组(D组)以及安慰剂组(C组)，分别在麻醉诱导前10 min给予DEX 0.5 μg/(kg·h)和等量的生理盐水，比较和记录两组术中出血量、术后躁动情况、视觉模拟评分法评分及对于镇痛剂的需求等。试验结果表明，与C组相比，术前使用DEX的D组患者的躁动评分、视觉模拟评分法评分以及对镇痛剂的需求均较低，血流动力学以及凝血的变化情况没有显著差异。但D组出血较C组稍多。

3.3对血糖的影响 Bernard等[16]发现在为先天性心脏病患儿行介入封堵术时，使用DEX作为镇静药物，错把1 μg/(kg·min)设置为微量泵的输注速度。其正确的输注速度应为1 μg/(kg·h)，在输注36 min后发现停止输注，该患儿的外周血血糖浓度为1.44 mmol/L，其显著的低血糖效应可能是DEX的过量造成的。

3.4防止肾脏缺血/再灌注损伤 众所周知，DEX有强大的抗炎作用，Hsing等[17]发现DEX可以防止肾脏的缺血/再灌注损伤。骨形成蛋白7是防止急性肾损伤发生的因子之一。DEX可以显著减少人组蛋白脱乙酰化酶2、人组蛋白脱乙酰化酶5、肿瘤坏死因子α以及人单核细胞趋化蛋白1等介导肾损伤的因子，并且可以增加骨形成蛋白在体内的表达。

3.5DEX的戒断反应 Carney等[18]进行了一个大样本的调查，145例中位年龄为34个月的儿科重症监护病房患者，输注DEX的平均速度为0.42 μg/(kg·h)，46%的患者的治疗时间>20 h，主要的不良反应为低血压和心动过缓，并且在55例使用超过24 h的病例中，发现了1例患儿出现非常明显的戒断症状，主要症状为高血压以及躁动。Carney等[18]认为，使用DEX不应该超过24 h，对于重症患儿的长期镇静仍需要前瞻的、对照的研究并且谨慎对待。

3.6对心血管系统的影响 DEX对于成人的心血管效应是显而易见的，但是小儿使用DEX的效应是否相同呢？Wong等[19]研究结果表明，DEX用于患儿可以使患儿心率下降，心指数下降。但是这些心血管效应可以随着停药而自然消退。

4 结 语

DEX作用于小儿，起效快，呼吸抑制轻，并且具有镇痛作用，可以长时间输注。在我国，DEX并没有广泛应用于小儿麻醉，其安全范围以及毒副作用也没有系统研究，对于它是否影响小儿的身体发育仍不明确,对于小儿烧伤患者的具体用量也没有相关报道。有报道称，DEX可以影响成年人的长期记忆[20]，但关于DEX对于小儿记忆功能影响的研究较少。相信随着临床研究更进一步的深入，DEX将在小儿临床麻醉中具有广阔的应用前景。

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