褪黑素对2型糖尿病发生与发展的影响的研究进展

2014-03-27吴慧慧综述审校

医学综述 2014年6期

吴慧慧(综述)，闻杰(审校)

(1.复旦大学附属华山医院内分泌科，上海200040； 2.上海市静安区中心医院(复旦大学附属华山医院静安分院)内分泌科，上海200040)

2型糖尿病是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用的结果，是一种以慢性血糖增高为特征的代谢性疾病。其发病原因尚不明了，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减低是其发病的主要机制。近年来研究表明，昼夜节律紊乱与高血糖、β细胞功能减低以及胰岛素抵抗之间存在联系[1]，而褪黑素是调节昼夜节律的最重要的神经内分泌激素。因此,昼夜节律紊乱与2型糖尿病发生之间可能存在某种关系。深入了解褪黑素与胰岛β细胞功能的相互关系，为寻求有效预防及治疗2型糖尿病的新途径提供了契机。现就褪黑素对2型糖尿病发生与发展的影响进行综述。

1 褪黑素对2型糖尿病发生的影响

1.1褪黑素影响胰岛素分泌褪黑素是一种主要由松果腺分泌的吲哚类激素，对机体的神经、内分泌和免疫系统等均有调节作用。正常生理状态下，人和哺乳动物的褪黑素分泌周期与日照周期同步，表现为夜间分泌达到高峰而白天降至低谷。这种规律性变化与环境光照条件密切相关，并由丘脑下部前端的视交叉上核调节。胰岛素分泌规律恰好与褪黑素分泌水平相反，呈昼高夜低的趋势，说明褪黑素可能对胰岛素的分泌有抑制作用。Peschke等[2]证实，褪黑素能显著降低Wistar大鼠和2型糖尿病模型GK(goto-kakizak)大鼠的血浆胰岛素水平。2型糖尿病患者褪黑素诱导胰岛素分泌时相转换的作用不能正常发挥，从而导致机体血糖水平升高并引起一系列的并发症。

根据DNA和氨基酸排列顺序，所有脊椎动物的褪黑素受体(melatonin receptor，MTNR)可分为三个亚型：MTNR1,MTNR2,MTNR3(分别对应于原先定义的MTNR1A,MTNR1B,MTNR1C)。应用反转录-聚合酶链反应技术显示，人类胰腺组织中有MTNR1和MTNR2基因表达，并以前者为主[3]。根据mRNA水平和免疫染色结果可知，2型糖尿病患者的上述基因以及基因表达相关的转录因子，如孤儿受体RORa、RORb、RORc和RevErba的水平显著增加，说明褪黑素是通过MTNR1和MTNR2介导来影响胰岛B细胞的分泌功能的[4]。MTNR1和MTNR2都是G蛋白偶联受体超家族成员，具有特异性、高亲和性及百日咳毒素敏感性。褪黑素抑制胰岛素分泌这一过程涉及的信号转导途径主要有腺苷酸环化酶/环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、鸟苷酸环化酶/环鸟苷酸(3′-5′-cyclic guanosine monophosphate,cGMP)和三磷酸肌醇(inositol-1，4，5-triphosphate,IP3)通路三种。其中，腺苷酸环化酶/cAMP和IP3通路由MTNR1介导，腺苷酸环化酶/cGMP通路由MTNR2介导。cAMP和cGMP分别通过激活蛋白激酶A和蛋白激酶C促进胰岛素分泌[5]。褪黑素通过抑制cAMP、cGMP合成来实现其抑制胰岛素分泌的效应，过程相对缓慢；褪黑素对IP3通路的效应则是迅速的、促进的，但其强度远远低于前两者[6]。褪黑素还可通过降低细胞内Ca2+浓度[7]，从而抑制胰岛素分泌。

也有学者认为，褪黑素可增强人类胰岛β细胞的分泌功能，而此作用是通过刺激胰高血糖素分泌而间接完成的[3]，提示褪黑素对胰岛素分泌的影响具有种属特异性。

1.2褪黑素改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指体内靶组织对胰岛素的敏感性降低，使胰岛素促进葡萄糖摄取和血管舒张的功能减低。实验发现，松果体切除的小鼠会出现糖耐量减低，肝脏、骨骼肌糖原合成减少和胰岛素抵抗[8]。MTNR1基因剔除也可导致胰岛素抵抗[9]，提示褪黑素与胰岛素抵抗之间存在关联。de Oliveira等[10]证实了褪黑素可以明显改善链尿菌素诱导的糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，并参与其血糖的长期调节。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要发病机制之一，因而褪黑素对胰岛素抵抗的改善作用为将来通过给予外源褪黑素来治疗糖尿病提供了可能。

1.3MTNR基因变异增加2型糖尿病发病率 MTNR1和MTNR2(MTNR1B)基因分别位于人类染色体4q35.1和11q21～22，它们的位置相对保守，均位于内含子剪接的部位，提示其有很高的发生剪接变异的可能性。2007年，MTNR1B变异体被首次发现可影响空腹血糖值[11]。后来的研究证实，常见的MTNR1B基因变异体rs10830963，能降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌，增加空腹血糖值和2型糖尿病发病率，其机制可能是此基因变异体可直接影响β细胞功能[12]。最近，国外多个课题组联合对7632例欧洲人(包括2186例2型糖尿病患者)进行大规模的MTNR1B基因外显子再测序，发现有40种非同义突变与2型糖尿病相关，其中4种非常罕见的突变可使MTNR完全丧失与褪黑素结合和信号转导的功能，使2型糖尿病患病风险显著升高，为无突变人群的6倍[13]。由此可见，MTNR1B基因变异与2型糖尿病高度相关，而MTNR1B基因变异引起血糖值变化的确切机制，有待于进一步研究证实。

2 褪黑素延缓2型糖尿病并发症的作用机制

2.1褪黑素的抗氧化作用糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变是2型糖尿病患者最主要的微血管并发症，而两者的发生均与机体的高氧化应激状态及其伴随的氧化损伤有关。褪黑素是目前已知的最强的抗氧化剂之一，它可直接清除细胞内氧代谢产生的大量氧自由基，如超氧阴离子、一氧化氮、过氧化氢和羟自由基等；也可增强抗氧化酶，如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，同时抑制促氧化酶一氧化碳合酶的活性，从而降低机体的氧化应激状态[14]。Atas等[15]通过给予链尿菌素诱导的糖尿病小鼠腹腔内注射褪黑素10 mg/(kg·d)，30 d后检测其视网膜中脂质过氧化指标丙二醛水平，发现经褪黑素治疗的糖尿病小鼠丙二醛水平显著低于对照组，故提出褪黑素在控制糖尿病视网膜病变方面具有正向效应。

2.2褪黑素的血管内皮保护作用糖尿病肾病发生、发展中的重要危险因素之一是高血压，而糖尿病视网膜病变的发生又与高糖环境下的血管收缩舒张功能失调有关。褪黑素可参与机体血压的调节[16]，并具有剂量依赖性，其具体机制尚不明确。但有实验表明，褪黑素可通过降低机体的氧化负荷、增强内皮细胞产生的超极化因子来降低N-硝基-L-精氨酸甲酯诱导的高血压[17]。Cook等[18]研究发现，褪黑素可对人体不同部位血管的收缩舒张活动进行差异性调节，作用机制可能是直接作用于MTNR1和MTNR2或间接影响细胞内的信号转导。另外，它还可通过加强交感神经活动而减少肾脏血流，进一步说明了褪黑素用于防治糖尿病血管并发症的意义。

2.3褪黑素的神经组织保护作用糖尿病性神经病变累及中枢神经系统、周围神经系统和自主神经系统等，是糖尿病的常见合并症。糖尿病视网膜病也涉及神经细胞的改变。Baydas等[19]研究发现，链尿菌素诱导的糖尿病小鼠给予褪黑素治疗6周，其细胞内谷胱甘肽水平较对照组显著升高，故提出褪黑素通过提高神经胶质细胞的抗氧化能力来抑制其脂质过氧化作用，同时降低胶质细胞对氧化代谢产物的反应性，从而对神经组织起到保护作用。此外，褪黑素还可通过减少核因子κB和胶质纤维酸性蛋白的表达来增强神经细胞抵制神经毒性的能力[20]。

2.4褪黑素的降血糖作用高血糖是引起糖尿病并发症的最重要的环境因素，而褪黑素可降低糖尿病小鼠的血糖水平。Kanter等[21]研究显示，褪黑素虽可改善链尿菌素诱导的糖尿病小鼠的胰岛β细胞功能，但其作用微小，并提出其降糖效应主要是通过直接加强葡萄糖向细胞内转运以及促进肝脏、肌肉组织中糖元合成来实现的。Ha等[22]实验证明，褪黑素可通过MTNR2介导激活胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶途径，促进小鼠成肌细胞的葡萄糖转运。Kaya等[23]也提出，褪黑素可直接参与调节SD大鼠的肝糖元储备。也有学者认为褪黑素对血糖水平无影响，必须联合胰岛素，分别利用其抗氧化和降血糖作用，才能更有效地治疗糖尿病并发症[24]。

褪黑素还具有镇静、镇痛和增强机体免疫力等作用[25]。所有这些都证明利用外源褪黑素防治糖尿病并发症具有广阔前景。

3 结语

通常认为，睡眠障碍是以褪黑素为纽带与2型糖尿病之间存在关联的。目前，MTNR1B基因变异在2型糖尿病发生中的影响已经明确，虽然其具体机制还需进一步研究，但应用MTNR1B拮抗剂有望成为治疗2型糖尿病的新方法。已知MTNR1B基因在机体的表达十分广泛，笼统地抑制其作用会影响全身多个系统的功能，故如何特异性阻断胰腺内褪黑素的作用将是一个难题。另外，高氧化应激是导致2型糖尿病并发症的一个重要原因，因而抗氧化治疗是极其重要的，在药物的选择、剂量和疗程等方面还需要重点研究。

[1] Spiegel K,Tasali E,Leproult R,etal.Effects of poor and short sleep on glucose metabolism and obesity risk[J].Nat Rev Endocrinol,2009,5(5):253-261.

[2] Peschke E,Schucht H,Muehlbauer E,etal.Long-term enteral administration of melatonin reduces plasma insulin and increases expression of pineal insulin receptors in both Wistar and type 2-diabetic Goto-Kakizaki rats[J].J Pineal Res,2010,49(4):373-381.

[3] Ramraeheya RD,Muller DS,Squires PE,etal.Function and expression of melatonin receptors on human pancreatic islets[J].J Pineal Res,2008,44(3):273-279.

[4] Peschke E,Stumpf I,Bazwinsky I,etal.Melatonin and type 2 diabetes—a possible link?[J].J Pineal Res,2007,42(4):350-358.

[5] Muehlbauer E,Albrecht E,Hofmann K,etal.Melatonin inhibits insulin secretion in rat insulinoma beta-cells(INS-1) heterologously expressing the human melatonin receptor isoform MT2[J].J Pineal Res,2011,51(3):361-372.

[6] Peschke E.Melatonin,endocrine pancreas and diabetes[J].J Pineal Res,2008,44(1):26-40.

[7] Del Castillo-Vaquero A,Salido GM,Gonzalez A.Melatonin induces calcium release from CCK-8-and thapsigargin-sensitive cytosolic stores in pancreatic AR42J cells[J].J Pineal Res,2010,49(3):256-263.

[8] Cagnacci A,Arangino S,Renzi A,etal.Influence of melatonin administration on glucose tolerance and insulin sensitivity of postmenopausal women[J].Clin Endocrinol(Oxf),2001,54(3):339-346.

[9] Contreras-Alcantara S,Baba K,Tosini G,etal,Removal of melatonin receptor type 1 induces insulin resistance in the mouse[J].Obesity(Silver Spring),2010,18(9):1861-1863.

[10] de Oliveira AC,Andreotti S,Farias Tda S,etal.Metabolic disorders and adipose tissue insulin responsiveness in neonatally STZ-induced diabetic rats are improved by long-term melatonin treatment[J].Endocrinology,2012,153(5):2178-2188.

[11] Saxena R,Voight BF,Lyssenko V,etal.Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels[J].Science,2007,316(5829):1331-1336.

[12] Ronn T,Wen J,Yang Z,etal.A common variant in MTNR1B,encoding melatonin receptor 1B,is associated with type 2 diabetes and fasting plasma glucose in Han Chinese individuals[J].Diabetologia,2009,52(5):830-833.

[13] Bonnefond A,Clement N,Fawcett K,etal.Rare MTNR1B variants impairing melatonin receptor 1B function contribute to type 2 diabetes[J].Nat Genet,2012,44(3):297-298.

[14] Simonneaux V,Ribelayga C.Generation of the melatonin endocrine message in mammals:a review of the complex regulation of melatonin synthesis by norepinephrine,peptides,and other pineal transmitters[J].Pharmacol Rev,2003,55(2):325-395.

[15] Atas M,Citirik M,Sonmez K,etal.The protective effect of melatonin on the retinas of rats with streptozotocin-induced diabetes mellitus[J].Turkiye klinikleri tip bilimleri dergisi,2011,31(2):375-379.

[16] Simko F,Pechanova O,Pelouch V,etal.Continuous light and L-NAME-induced left ventricular remodelling:different protection with melatonin and captopril[J].J Hypertens,2010,28 Suppl 1:S13-S18.

[17] Paulis L,Pechanova O,Zicha J,etal.Melatonin interactions with blood pressure and vascular function during L-NAME-induced hypertension[J].J Pineal Res,2010,48(2):102-108.

[18] Cook JS,Sauder CL,Ray CA.Melatonin differentially affects vascular blood flow in humans[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011,300(2):H670-H674.

[19] Baydas G,Tuzcu M,Yasar A,etal.Early changes in glial reactivity and lipid peroxidation in diabetic rat retina:effects of melatonin[J].Acta Diabetol,2004,41(3):123-128.

[20] Jesudason EP,Baben BJ,Ashok BS.Anti-inflammatory effect of melatonin on a beta vaccination in mice[J].Mol Cell Biochem,2007,298(1/2):69-81.

[21] Kanter M,Uysal H,Karaca T,etal.Depression of glucose levels and partial restoration of pancreatic beta-cell damage by melatonin in streptozotocin-induced diabetic rats[J].Arch Toxicol,2006,80(6):362-369.

[22] Ha E,Yim SV,Chung JH,etal.Melatonin stimulates glucose transport via insulin receptor substrate-1/phosphatidylinositol 3-kinase pathway in C2C12 murine skeletal muscle cells[J].J Pineal Res,2006,41(1):67-72.

[23] Kaya O,Kilic M,Celik I,etal.Effect of melatonin supplementation on plasma glucose and liver glycogen levels in rats subjected to acute swimming exercise[J].Pak J Pharm Sci,2010，23(3):241-244.