乳腺癌中LOX-5与VEGF表达的研究

丁双剑，秦丽娟!

(1.河北联合大学基础医学院，河北唐山 063009;2.承德医学院附属医院)

乳腺癌严重威胁着女性生命，虽然几十年来早期诊断和治疗措施得以改善，但并未降低乳腺癌的死亡率，其主要原因是病人治疗后出现复发与转移。

1 肿瘤的侵袭与转移

肿瘤细胞的浸润和转移是癌细胞与宿主细胞相互作用的连续复杂过程[1]。肿瘤首先从原发灶脱落，侵入胞外基质和基底膜，与胞外基质中的一些大分子蛋白黏附，并激活细胞合成分泌各种降解酶来降解细胞外基质和基底膜，穿过基底膜，侵入周围的血管或淋巴管壁进入循环，在循环中运行并逃避免疫系统攻击，再穿出脉管壁达到继发部位形成克隆，增殖形成转移灶。肿瘤转移受到许多特殊基因的调控，它们或被激活，或被抑制，相互协同或拮抗，最终影响肿瘤细胞的生物学特性。

最近，对肿瘤转移的认识主要有以下几个方面[2-5]:(1)肿瘤细胞失去凋亡能力或抗调亡能力增强是肿瘤转移的重要因素，涉及ERK、Fas/FasL、Bcl-2、IAP家族基因等;(2)肿瘤细胞在组织中浸润生长、进入循环系统和从血管中溢出是肿瘤转移的重要过程，涉及机体免疫耐受、脱落细胞在血流中受到机械应激作用、自由基和一氧化氮的影响等;(3)肿瘤细胞在转移部位的存活，涉及细胞的黏附能力和转移部位组织基因微环境的适应，如CD44-ECM分子相互作用;(4)肿瘤细胞转移与受体，如netrin-1、UNC5H、DAPK等;(5)其它，如MMP、NF-kappa B和Twist-1等与肿瘤转移也具有密切关系。在肿瘤转移过程中，涉及了细胞增殖、细胞凋亡、细胞运动、肿瘤血管生产等许多基因和信号转导途径，它们的异常改变都将会增加肿瘤的恶性潜能。

由此可见，肿瘤的侵袭和转移是一个有多因素参与的、多步骤的、十分复杂的生物学过程。因此，深入研究与肿瘤转移过程相关的基因和蛋白及信号转导途径具有重要意义，有助于阐明肿瘤转移的分子机制，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供更多新的有效的作用靶点。

2 LOX-5与乳腺癌

近来研究发现，在口腔癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和食管癌等多种肿瘤中，AA代谢酶COX-2或脂氧化酶LOX高表达，LOX-5在胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌等多种肿瘤中过度表达[6]，与结肠癌的产生正相关。COX-2和LOX在高转移的细胞株MDA-MB-231中高表达。LOX-5及LOX-5AP在乳腺癌组织中过度表达，在具有侵袭力的肿瘤组织中表达更明显，与乳腺癌发生及转移关系密切，并且与乳腺癌患者的预后相关[7]。

LOX作为花生四稀酸代谢的重要限速酶,与多种肿瘤的发生关系密切。国外研究发现，LOX-5在正常乳腺组织和乳腺癌组织中的表达存在明显差异，在侵袭力更强的恶性肿瘤组织中表达更明显。免疫组化已经证实，胰腺癌、肺癌、乳腺癌表达LOX-5，并与细胞增殖有关[8]。上述研究结果提示，LOX-5参与了肿瘤的形成、发展过程。

3 VEGF与肿瘤

肿瘤的形成与肿瘤细胞增殖和凋亡的平衡有关，而增殖和凋亡受血管生成调节。肿瘤血管生成是肿瘤细胞生长、浸润和转移的形态学基础，肿瘤的血管生成不仅为肿瘤生长提供了营养，而且为肿瘤的远处转移提供了良好的通路。因此，血管生成在肿瘤的生长和转移过程中起重要作用。越来越多的证据表明，对于大多数肿瘤来说，血管生成开关是依靠血管生成促进因子和抑制因子的平衡而定的。研究表明[9]，血管内皮生长因子(VEGF)是一个特异性作用于血管内皮细胞的蛋白，于1983年由Senger等发现，是一种与血管生成及功能密切相关的细胞因子，其在健康人体多数组织中可检出，但表达量甚微。近来许多研究表明，VEGF是内皮细胞的有丝分裂原，由某些肿瘤细胞分泌，并与血管内皮细胞受体结合，诱导内皮细胞的生长，对增加血管的通透性及促进新生血管的形成有重要作用，是目前发现的促进新生血管形成的最重要的促进因子，与肿瘤生长、浸润、转移的发展过程有着极其密切的联系[10]。

4 结语

纵观国内外研究动态，近年来大量实验数据表明，LOX-5和VEGF与乳腺癌的发生、发展有着不可忽视的关系。LOX-5和VEGF在人类乳腺癌组织中过度表达，在具有侵袭力的肿瘤组织中表达更明显。因此，LOX-5和VEGF有望成为乳腺癌的诊断和推测预后的指标，并有可能成为临床乳腺癌治疗的潜在靶点，为乳腺癌的预后和治疗带来新希望。

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