肺癌和卵巢癌细胞分子表达的差异及其与远处转移的关系

何松原 综述，雷开键 审校

(1.川北医学院，四川南充 637000;2.四川省宜宾市第二人民医院肿瘤科 644000)

·综 述·

肺癌和卵巢癌细胞分子表达的差异及其与远处转移的关系

何松原1,2综述，雷开键2△审校

(1.川北医学院，四川南充 637000;2.四川省宜宾市第二人民医院肿瘤科 644000)

肺肿瘤；卵巢肿瘤；细胞分子表达

远处转移是恶性肿瘤患者病情进展的重要步骤，然而各种起源的恶性肿瘤发生远处转移的概率有明显的差异,脑转移严重影响肿瘤病人预后及生活质量。肺癌发生远处转移非常多见，特别是脑转移，占10%～80%[1-2]。而卵巢癌腹盆腔转移常见，肺、骨转移相对较少，脑转移极少见。有报道称，卵巢上皮细胞癌(epithelial ovarian cancer,EOC)脑转移发生率为0.49%～2.50%[3-5]。肺癌与卵巢癌脑转移率不同可能是由于两种癌细胞表面结构存在差异所致。近年来，癌细胞表面不同结构及功能的分子被广泛研究，如nm-23、E-钙黏素(E-cadherin)抑制转移，CD44v6、表皮生长因子受体(EGFR)、整合素αvβ3促进转移。本文对以上5种细胞分子在肺癌、卵巢癌中的表达情况及与远处转移的关系作一综述。

1 nm-23在肺癌、卵巢癌中的表达情况及与远处转移的关系

nm-23基因是一组转移抑制基因,目前研究发现，nm-23-H1基因与肿瘤转移关系最密切。在多种恶性肿瘤中，均发现nm-23-H1基因表达降低与促进肿瘤转移密切相关，包括肺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌及结直肠癌等。有学者在体外细胞实验中发现，nm-23-H1基因抑制肺癌A549细胞株的增殖[6]。Ayabe等[7]以角蛋白19 mRNA阳性作为淋巴结微转移阳性的标准，结果发现nm-23-H1 mRNA的阳性表达率在肺癌淋巴结微转移阴性组高于微转移阳性组，推测nm-23-H1基因可能抑制肺癌淋巴结的微转移。nm-23基因抑制转移的机制目前仍不清楚，但既往许多的研究证实其可以抑制肿瘤远处转移。

Porebska等[8]用免疫组织化学方法检测30例肺鳞癌标本nm-23蛋白的阳性率为73.0%。血管癌栓可以形成远处转移，研究中发现nm-23蛋白的表达与血管癌栓呈负相关。唐小军等[9]采用免疫组织化学方法检测112例非小细胞肺癌中nm-23蛋白的表达率为53.0%，肺鳞癌与肺腺癌无明显差别。Tomic等[10]用免疫组织化学方法检测80例卵巢癌标本nm-23蛋白阳性表达为75.0%。Arik等[11]采用免疫组织化学检测28例卵巢浆液性腺癌中nm-23蛋白表达率为67.9%，但nm-23蛋白的表达与是否存在癌性腹腔积液无关。比较发现，nm-23在肺癌中的表达水平相对低于卵巢癌，这可能是肺癌更容易发生远处转移原因。但nm-23不是抑制转移的惟一分子，还有其他细胞分子共同起作用。

2 CD44v6在肺癌、卵巢癌中的表达情况及与远处转移的关系

CD44基因可以编码标准型CD44蛋白(即CD44s),主要表达在造血源性细胞及间质细胞中，也可以编码一组变异型CD44蛋白(即CD44v),主要表达在肿瘤细胞及上皮源性细胞中。现在已发现的CD44v有10多种，其中CD44v6和恶性肿瘤远处转移的关系最为密切。

Miyoshi等[12]用RT-PCR法检测61例非小细胞肺癌中CD44v6的表达率为59.0%,用免疫组织化学方法检测30例非小细胞肺癌CD44v6的表达率为76.7%，正常肺组织中几乎不表达或弱表达。Shi等[13]用PCR法检测卵巢癌标本中CD44v6 mRNA的表达，复发的卵巢癌标本中CD44v6 mRNA的表达水平远远高于原发的卵巢癌。腹腔转移灶表达的CD44v6及CD44v6 mRNA都高于盆腔转移灶和原发灶。说明CD44v6表达越高，癌细胞可能越容易转移，转移的距离越远。卵巢癌的腹盆腔转移与CD44v6密切相关。此外，该学者用免疫组织化学方法测得卵巢癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(FIGO分期)CD44v6阳性表达率分别为42.12%、83.33%、85.00%。胡雪梅等[14]应用免疫组织化学 SP 法检测35例卵巢癌中CD44v6的阳性表达率为88.60%。对比以上数据，CD44v6在卵巢癌和肺癌中的表达未观察到明显不同，这可能是检测方法不同等原因造成的，也可能与病例数较少有关。

3 E-cadherin在肺癌、卵巢癌中的表达情况及与远处转移的关系

E-cadherin是一种介导细胞与细胞间黏附和维持上皮细胞形态的细胞黏附分子，与肿瘤远处转移关系密切。它可能是通过促进同种细胞间的识别、黏附，使癌细胞不易脱离原发灶，减少癌细胞向远处转移。E-cadherin的抑制肿瘤转移作用已得到证实。多种癌细胞表现出E-cadherin减少，例如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞E-cadherin表达明显减少或缺失，发生远处转移的概率明显增加。

有研究发现,在卵巢癌中E-cadherin的表达情况随肿瘤的发生、发展而变化[15-16]。在卵巢癌早期,高表达的E-cadherin可能有促进正常的卵巢上皮细胞向恶性转化的作用；细胞癌变后,E-cadherin 的表达水平又逐渐降低,癌细胞间黏附能力减弱,导致癌细胞脱离原发灶向远处转移；癌细胞到达转移器官后,E-cadherin的表达水平又逐渐升高。有学者用免疫组化方法测得50例非小细胞肺癌标本E-cadherin的阳性表达率为48.0%，与肿瘤分期呈负相关[17]。该学者又用PCR法检测50例非小细胞肺癌标本中有淋巴结转移组E-cadherin mRNA水平低于无淋巴结转移组。Zheng等[18]发现，56.8%的非小细胞肺癌组织中的E-cadherin mRNA比正常组织减少，主要与E-cadherin基因启动序列甲基化有关。国内学者采用免疫组织化学检测112例非小细胞肺癌中E-cadherin的阳性表达率为53.1%[9]。Faleiro-Rodrigues等[19]检测104例卵巢癌标本中E-cadherin的阳性表达率高达93%。Imai等[20]采用免疫组织化学检测76例卵巢癌标本中E-cadherin的表达率为74%，且肿瘤分期越晚E-cadherin的表达越低。根据上述文献，E-cadherin在卵巢癌中的表达水平高于肺癌，说明卵巢癌的远处转移能力可能低于肺癌。

4 EGFR在肺癌、卵巢癌中的表达情况及与远处转移的关系

EGFR与各种生长信号分子结合后可以刺激细胞生长和增殖。已有研究表明，人体许多肿瘤细胞表达的EGFR发生异常，包括EGFR结构性突变和EGFR过表达。EGFR基因突变通常表现为缺失性突变，Weiss等[21]研究发现3例肺鳞癌发生胃肠道转移患者的肿瘤细胞中EGFR外显子19缺失。Shin等[22]研究发现，EGFR外显子19缺失最常见，占57.2%，除此之外还存在21号外显子L858R基因突变和18号外显子G719X基因突变。正常情况下，每个细胞表达EGFR量较恒定，而许多上皮来源的肿瘤，如肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌和结直肠癌都存在EGFR高表达。EGFR过表达则促进肿瘤发生远处转移，Lu等[23]发现，在有淋巴结转移的结直肠癌中EGFR的表达显著上调，高于无淋巴结转移的结直肠癌，并且与肿瘤分期呈正相关。在既往的体外实验中，研究者发现通过激活食管癌细胞的EGFR表达，可以减少细胞间的黏附，可能与促进远处转移有关[24]。阻断肺癌细胞株EGFR的激活可以上调E-cadherin的表达，减少癌细胞远处转移[25]。EGFR促进远处转移的分子机制可能与此有关。

有文献报道,采用PCR及免疫组织化学方法检测132例恶性卵巢肿瘤中EGFR阳性表达率为62.9%到78.7%之间。另有相关研究，采用免疫组织化学SP法检测156例肺癌组织中EGFR阳性表达率为44.8%到68.8%[26-29]。比较以上数据，似乎未发现EGFR在肺癌和卵巢癌中的表达明显不同。

5 整合素αvβ3在肺癌、卵巢癌中的表达情况及与远处转移的关系

整合素家族是一类由α亚单位和β亚单位组成的异二聚体跨膜糖蛋白，其中整合素αvβ3与肿瘤远处转移密切相关，它在正常细胞表达低或检测不到，但在一些肿瘤细胞表达上调。整合素αvβ3促进肿瘤细胞远处转移可能与其增强肿瘤细胞与细胞外基质的黏附能力和影响肿瘤信号传导机制有关。

Jin等[30]用免疫组织化学方法检测208例非小细胞肺癌组织中整合素αvβ3的阳性表达率为76.0%，而208例癌旁正常组织中的整合素αvβ3的阳性表达率为24.0%。有远处转移的非小细胞肺癌组织中整合素αvβ3的阳性表达率高达90%，而无远处转移的非小细胞肺癌相对较低。胡春燕等[31]应用免疫组织化学检测52例非小细胞肺癌整合素αvβ3蛋白的阳性率为80.8%。采用PCR检测整合素αvβ3 mRNA在非小细胞肺癌组织中的阳性率为92.0%。姜学勤等[32]用免疫组织化学法检测50例卵巢上皮细胞癌中整合素αvβ3的阳性率为64.0%,20例卵巢良性肿瘤组织整合素αvβ3的阳性率为5.0%，而癌旁正常组织无整合素αvβ3表达。对比以上数据，非小细胞肺癌表达整合素αvβ3似乎高于卵巢癌。

综上所述，恶性肿瘤发生远处转移是多基因、多因子共同作用的结果。从目前较少资料来看，抑制转移的nm-23、E-cadherin在卵巢癌的表达似乎高于肺癌；促进转移的整合素αvβ3在卵巢癌的表达似乎低于肺癌；CD44v6和EGFR在肺癌和卵巢癌上的表达未见明显不同。这可能是卵巢癌较少发生远处转移，特别是不易脑转移的机制，可能还有更多的转移相关分子有待进一步研究。

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何松原(1987-)，住院医师，硕士，主要从事肿瘤化疗及生物治疗工作。△

，Tel:1390903661;E-mail:lkj600@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2014.32.038

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1671-8348(2014)32-4376-04

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