2型糖尿病与胰腺癌的关系*

侯丽娜，刘东慧，刘美晓，陈志宏(承德医学院人体解剖学教研室，河北承德 067000)

综述讲座

2型糖尿病与胰腺癌的关系*

侯丽娜，刘东慧，刘美晓，陈志宏△
(承德医学院人体解剖学教研室，河北承德 067000)

2型糖尿病;胰腺癌;胰岛素抵抗

近年来，2型糖尿病和恶性肿瘤的发病率逐年增加，并且2型糖尿病与恶性肿瘤同时发病的人数也在不断增加，严重危及患者生命。研究表明，2型糖尿病是恶性肿瘤的高危因素，糖尿病可增加恶性肿瘤的发病率[1]。糖尿病与人类常见的恶性肿瘤，如结直肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌及子宫内膜癌等都有一定的关联[2]。糖尿病导致恶性肿瘤发病率增加的确切发病机制尚不清楚，主要认为与高血糖本身及胰岛素抵抗等有关，而且多数研究集中于2型糖尿病与消化系统恶性肿瘤的关系[3]。

关于2型糖尿病与胰腺癌的关系，目前存在两种观点:一种是以Fisher等[4]为代表的，认为2型糖尿病增加了胰腺癌的患病危险;另一种观点则认为，糖尿病可能是胰腺癌的首发症状，或是胰腺癌的后果之一。最新研究显示，胰腺癌自发生至肿瘤形成需要大约10年的时间。因此，糖尿病是胰腺癌的危险因素还是胰腺癌的临床表现之一，目前尚不清楚。本文对2型糖尿病与胰腺癌的关系进行综述。

1 胰腺癌的发病因素

胰腺癌主要指胰外分泌腺腺癌，是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种，约占消化道恶性肿瘤的8%-10%。胰腺癌起病隐匿，病情进展快，恶性程度高，5年生存率低于1%，中位生存期6个月左右[5]。胰腺癌的早期症状缺乏非特异性，一旦出现已属后期，其高危因素包括老年人、慢性胰腺炎、吸烟、糖尿病、高热量、高胆固醇及肉食摄取者、家族性癌症综合征等。

1.1 吸烟 吸烟已明确与胰腺癌有关，胰腺癌是除肺外与吸烟有关的第二种最常见的恶性肿瘤。吸烟的人群胰腺癌发病机会比不吸烟者高2-3倍，且与每日吸烟量成正比[6]。其中，尼古丁可能是主要的诱发因素[7]。

1.2 饮食 胰腺癌的发生与饮食习惯有关，一些以非肉食为主的国家和地区，胰腺癌的发病率低于欧美国家。饮食中脂肪、油脂、糖、动物蛋白含量高的人群胰腺癌的发生率较高，而饮食中新鲜水果、蔬菜、橄榄油较多的正好相反[8]。肥胖亦与胰腺癌有关，特别是美国女性肥胖人群，提示肥胖是胰腺癌潜在的危险因素[9]。大量饮用咖啡可能增加胰腺癌的发病率，但研究结果尚有争议[6，8，10]。

1.3 慢性胰腺炎 关于慢性胰腺炎与胰腺癌的关系，目前的研究发现尚不一致。多数人认为，慢性胰腺炎是胰腺癌的致病因素，因慢性胰腺炎治疗困难且有癌变危险[11],Etemad等[12]甚至建议对50岁以上的慢性胰腺炎患者进行预防性胰腺切除术。但Karlson[13]和Andrén-Sandberg[14]的研究认为，已确诊10年以上的慢性胰腺炎并不会增加发生胰腺癌的几率。

1.4 糖尿病 近年来的调查发现，血糖代谢异常是胰腺癌的重要病因[15]。尤其是老年胰岛素依赖性糖尿病患者，需警惕胰腺癌的发生。

1.5 遗传因素 Banke等[16]认为，遗传性胰腺癌(或称家族性胰腺癌)约占胰腺癌总数的10%。有些家族性癌症综合征可能并发胰腺癌，如遗传性非息肉性肠癌(HNPCC)、遗传性乳房卵巢肿瘤综合征(BACA2)、遗传性胰腺炎、Peutzjeghers综合征、家族性非典型性多发畸胎瘤(FAMMM)，并有相关染色体基因证实[17]。

1.6 其它 (1)环境因素:长期接触化学品的人易患胰腺癌，如苯化合物、染色剂和相关汽油产品等[18]。(2)幽门螺旋杆菌:Stolzenberg-Soiomon等[19]认为，胰腺癌的发生可能与幽门螺旋杆菌有关。(3)雌激素:Kreiger等[20]通过对女性胰腺癌患者的研究发现，雌激素可能与胰腺癌有关。

2 2型糖尿病胰岛素抵抗的发生机制

大约80%的急性肺血栓栓塞症(APTE)患者存在不同程度的肺动脉高压[2]，其中肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)常于发生栓塞后30分钟内急剧增高，于1-2小时达到峰值，而肺动脉平均压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)增高并不明显，常为25mmHg-30mmHg(1mmHg=0.133kPa)。其发生机制[3-5］主要包括以下三个方面:①机械阻塞:肺动脉的机械性阻塞引起解剖学肺血管床的减少,肺血管阻力增大,是栓塞后发生血流动力学改变最主要、最直接的影响因素，是形成肺动脉高压的基础。②体液因素:当血栓栓子形成并在血管内移动时，由于血栓中及其表面吸附的血小板与栓子中的纤维蛋白相互作用，血小板被激活而释放出血栓素(TXA2)、5羟色胺(5-HT)等血管活性物质，导致肺动脉产生广泛而强烈的收缩，致使肺循环阻力在栓子机械阻塞的基础上迅速而强烈地升高，这种作用可能是栓塞早期(1小时内)引起患者猝死的主要原因之一。同时，血管内皮细胞在血栓所产生的机械和化学因子作用下所释放的、具有强烈缩血管作用的血管内皮素也参与肺动脉收缩。③神经因素:血栓栓子所产生的机械刺激，作用于肺动脉内压力感受器，可引起反射性肺血管收缩。上述因素的综合作用，最终导致肺血管阻力增大、肺动脉压升高。肺动脉压迅速升高，导致右心室后负荷突然增加，右心室扩张、室壁张力增高和功能紊乱引起右心衰竭。其中右心室扩张会引起室间隔左移，使得左心室舒张末期容积减少和充盈减少，加之肺循环阻塞，使得血液不能顺利通过肺循环进人左心，导致回左心血量减少，引发左心排出量骤然降低，出现体循环血压下降，可导致脑动脉及冠状动脉供血不足、心肌缺血，严重者可出现休克、晕厥，甚至死亡。据统计，未经治疗的PTE患者病死率约25%-30%，而APTE患者中约11%死于发病后1小时以内，活到1小时以上者达89%，能得到正确治疗的患者中有92%可存活，8%死亡。

3 血流动力学改变的影响因素

糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症为特征的内分泌代谢性疾病，其本质是胰岛素分泌细胞受损或者胰岛素工作效率低下。目前，随着社会的进步和人民生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增高，与心血管疾病、恶性肿瘤一起成为威胁人类健康的多发病，致残率、致死率较高，并且超过85%为2型糖尿病。2型糖尿病主要以血糖升高、胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损等为主要特征。

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指胰腺分泌的胰岛素不能发挥应有的生物学效应，以满足机体靶器官(脂肪、肌肉等)对葡萄糖的摄取和利用，外周组织对胰岛素的敏感性和反应性降低。目前认为，IR不仅是2型糖尿病的发病基础，也是高血压、冠心病、血脂异常、肥胖、非酒精性脂肪肝等心脑血管疾病危险因素的共同病理基础，更是贯穿多种代谢相关疾病的主线。IR通常出现在2型糖尿病之前，是2型糖尿病临床过程的早期缺陷，并贯穿于2型糖尿病始终。因此，IR是2型糖尿病慢性高血糖重要的病理机制之一，但引起IR的病理机制目前尚不十分清楚，可能与以下因素有关:(1)内分泌机制:目前，已逐渐认识到脂肪组织不仅是能量储存器官，还是一个内分泌器官，可分泌游离脂肪酸(FFA)、瘦素(Leptin)和脂联素(Adiponectin)等。近几年发现，脂肪组织可自分泌和(或)旁分泌一种因子—SPARc，其具有抑制脂肪形成的作用，为导致IR的重要候选因子之一[21]。(2)炎症机制:全身慢性炎症在肥胖导致IR的过程中起重要作用[22]。基础实验、临床观察和流行病学调查均显示，炎症在IR和2型糖尿病的发病中扮演重要角色[23]。(3)其它因素:如细胞内信号途径异常、氧化应激、线粒体功能异常、内质网应激(ER)等。

胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，在机体物质代谢中发挥重要作用。胰岛素与细胞膜上的胰岛素受体结合后，主要通过两条信号通路发挥生物学作用，一是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt(又称PKB)信号通路，另一条是Ras-Raf-丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信号通路。多年以来，人们认为只在外周靶组织(如肝脏、肌肉、脂肪)中存在胰岛素受体，因而强调外周抵抗[24]。1995年，Harbeck等[25]证实，胰岛β细胞上也有胰岛素受体和IRS mRNA的表达;继而在β细胞内也发现了IR信号通路，主要为PI3K-Akt信号通路和钙通道及其相关途径，在调控胰岛素分泌，维持β细胞的生长、增殖和存活方面具有重要作用[24]。

4 2型糖尿病与胰腺癌的关系

2型糖尿病以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌绝对或相对不足[26]。胰腺癌与2型糖尿病常合并发生，目前，虽然关于胰腺癌与糖尿病的因果关系尚不明确，但二者关系密切。叶任高认为，糖尿病是胰腺癌的病因之一，胰腺癌患者与其它疾病患者比较，糖尿病发生率明显升高，且5年以上的糖尿病病史可提高胰腺癌的发生率，特别是无家族史、55岁以上初发糖尿病患者，3年内胰腺癌发生率较高[4]。原因可能是:⑴长期高血糖对胰腺的慢性刺激，可能导致胰腺细胞癌变[27]。⑵胰岛素在体外对胰腺癌细胞有直接促生长作用，并呈量效关系;此外，血糖和游离脂肪酸也能促进肿瘤细胞的增殖[28]。⑶糖尿病患者存在免疫功能调节紊乱，因免疫功能受损，免疫监视作用减弱，易诱发恶性肿瘤[29]。有学者[30]则认为，糖尿病既是诱发胰腺癌的病因之一，又是胰腺癌的早期症状。另外，胰腺癌本身也可以通过破坏胰岛组织、释放细胞因子促进糖尿病的发生发展，而且胰岛素拮抗往往发生在肿瘤早期，因此，在胰腺癌症状出现之前便发生了糖尿病[31]。

5 小结

研究发现，恶性肿瘤细胞中与细胞存活及有丝分裂密切相关的信号通路(PI3K-AKT-GSK3a及Ras-MEK1-2-ERK1-2)相关的蛋白表达增高，而PI3K-AKT-GSK3a和Ras-MEK1-2-ERK1-2信号通路也是胰岛素信号转导的两条主要通路，它们介导了胰岛素调节细胞生长、增殖、抗凋亡的生物效应。胰岛素信号通路某些环节的过度表达或基因突变都可能导致细胞在增殖、凋亡过程中发生异常，从而导致癌变，这可能是胰岛素水平变化后增加胰腺癌患病风险的原因[32]。该研究结果可为胰腺癌及糖尿病发病机制的进一步研究提供新的方向。

[1]Coughlin SS,Calle EE,Teras LR,et al.Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults[J].Am J Epidemiol,2004,159(12):1160-1167.

[2]张华，吴晓葵，李冰，等.恶性肿瘤与糖尿病的相互影响[J].中国老年学杂志，2010，30(21):3187-3188.

[3]王爱平,刘超,蒋克春,等.关于2型糖尿病患者合并恶性肿瘤临床特点的调查[J].南京医科大学学报(自然科学版),2009,29(1):102-105.

[4]Fisher WE.Diabetes:risk factor for the development of pancreatic cancer or manifestation of the disease?[J].World J Surg,2001,25(4):503-508.

[5]Li D,Xie K,Wolff R,et al.Pancreatic cancer[J].Lancet,2004,363 (9414):1049-1057.

[6]Viiieneuve PJ,Johnson KC,Hanley AJ,et al.Aicohoi,tobacco and coffee consumption and the risk of pancreatic cancer:results from the Canadian Enhanced Surveillance System case-control project[J].Eur J Cancer Prev,2000,9(1):49-58.

[7]Rayford PL.Aicohoi,tobacco (nicotine) and pancreatic pathophysioiogy[J].J Assoc Acad Minor Phys,2001,12(1-2):91-94.

[8]Soler M,Chatenoud L,La Vecchia C,et al.Diet,aicohol,coffee and pancreatic cancer: fi nal results from an Italian study[J].Eur J Cancer Prev,1998,7(6):455-460.

[9]Silverman DT,Swanson CA,Gridley G,et al.Dietary and nutritional factors and pancreatic cancer:a case- control study based on direct interviews[J].J Natl Cancer Inst,1998,90(22): 1710-1719.

[10]Michaud DS,Giovannucci E,Willett WC,et al.Coffee and alcohol consumption and the risk of pancreatic cancer in two prospective United States cohorts[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2001,10(5):429-437.

[11]Talamini G,Falconi M,Bassi C,et al.Incidence of cancer in the course of chronic pancreatitis [J].Am J Gastroenterol,1999,94(5): 1253-1260.

[12]Etemad B,Whitcomb DC.Chronic pancreatitis:diagnosis,classi fi c ation,and new genetic developments[J].Gastroenteroiogy,2001, 120(3):682-707.

[13]Karlson BM,Ekbom A,Josefsson S,et al.The risk of pancreatic cancer following pancreatitis: an association due to confounding? [J].Gastroenterology,1997,113(2):587-592.

[14]Andrén-Sandberg A.Unreliable pancreatitis epidemiology captures the wrong population[J]. Gastroenterology,1998,114(4): 860-861.

[15]Gapstur SM,Gann PH,Lowe W,et al.Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality[J].JAMA,2000,283 (19):2552-2558.

[16]Banke MG,Mulvihill JJ,Aston CE.Inheritance of pancreatic cancer in pancreatic cancer-prone families[J].Med Clin North Am,2000,84(3):677-690.

[17]Lowenfels AB,Maisonneuve P,DiMagno EP,et al.Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.International Hereditary Pancreatitis Study Group[J].J Natl Cancer Inst, 1997,89(6):442-446.

[18]Ojajärvi IA,Partanen TJ,Ahlbom A,et al.Occupational exposures and pancreatic cancer:a meta-anaiysis[J].Occup Environ Med,2000,57(5):316-324.

[19]Stolzenberg-Soiomon RZ,Biaser MJ,Limburg PJ,et al.Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer[J].J Natl Cancer Inst,2001,93(12):937-941.

[20]Kreiger N,Lacroix J,Sloan M.Hormonal factors and pancreatic cancer in women[J].Ann Epidemiol, 2001,11(8):563-567.

[21]Nie J,Sage EH.SPARC functions as an inhibitor of adipogenesis[J]. J Cell Commun Signal,2009, 3(3-4):247-254.

[22]Wellen KE,Hotamisligil GS.In fl ammation,stress,and diabetes[J].J Clin Invest,2005,115(5): 1111-1119.

[23]Shoelson SE,Lee J,Goldfine AB.Inflammation and insulin resistance[J].J Clin Invest,2006, 116(7):1793-1801.

[24]Kang G,Chepurny OG,Rindler MJ,et al.A cAMP and Ca2+coincidence detector in support of Ca2+-induced Ca2+release in mouse pancreatic beta cells[J].J Physiol,2005,566(Pt 1):173-188.

[25]Harbeck MC,Rothenberg PL.A technique for isolating single cells for analysis by reverse transcription polymerase chain reaction[J]. Anal Biochem,1995,230(1):193-196.

[26]叶任高.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2003.798-800.

[27]Ishikawa O,Ohhigashi A,Wada A,et al.Morphologic characteristics of pancreatic carcinoma with diabetes mellitus[J].Cancer,1989,64 (5):1107-1112.

[28]Yalniz M,Pour PM.Diabetes mellitus: a risk factor for pancreatic cancer?[J].Langenbecks Arch Surg,2005,390(1):66-72.

[29]Zhang YH,Yin Y,Zhang HZ,et al.Study of mensurtion of immune function of macrophages and lymphocytes and erythrocytes in malignant tumors[J].Chin J Clin Oncol,2003,30(7):501-503.

[30]Teich N.Pancreatic cancer: cause and result of diabetes mellitus[J]. Gastroenterology,2008, 134(1):344-345.

[31]王慧,张丰林.2型糖尿病合并胰腺癌1例[J].医学理论与实践,2012,25(23):2904-2905.

[32]Yang XL,Chan JC.Diabetes,insulin and cancer risk[J].World Journal of Diabetes,2012,3(4): 60-64.

R587.1

A

1004-6879(2014)06-512-04

* 河北省自然科学基金项目(H2013406096)

△ 通讯作者

2014-09-27)