GEMOX方案治疗铂类耐药复发及难治性卵巢癌疗效观察

胡 玥 ，王 萍，刘 勇

(安徽医科大学附属六安医院肿瘤内科，安徽六安 237005)

GEMOX方案治疗铂类耐药复发及难治性卵巢癌疗效观察

胡 玥 ，王 萍，刘 勇

(安徽医科大学附属六安医院肿瘤内科，安徽六安 237005)

目的:探讨GEMOX方案(吉西他滨联合奥沙利铂)治疗铂类耐药复发及难治性卵巢癌的疗效和不良反应。方法:我科自2008年10月至2013年10月应用吉西他滨联合奥沙利铂治疗复发、难治性上皮性卵巢癌患者20例，其中3例为难治性、17例为铂类耐药复发。所有患者均予吉西他滨1000mg/m2第1、8天静脉给药，奥沙利铂130mg/m2，第1天静脉给药。3周为1周期，每个患者至少接受2周期化疗用药。2个周期后评价疗效、疾病控制率，每周期均监测不良反应。结果:20例患者共完成96个化疗周期，有效率为40%(8/20)，疾病控制率为75%(15/20);主要毒性反应为骨髓抑制、神经毒性和消化道反应。结论:GEMOX方案治疗铂类耐药复发、难治性上皮性卵巢癌疗效较好，毒性反应可以耐受。

吉西他滨;奥沙利铂;卵巢癌;CAl25

卵巢癌是一种常见的妇科肿瘤，发生率居妇科恶性肿瘤的第3位，但病死率却居妇科恶性肿瘤的第1位，具有起病隐匿、早期不易发现、易转移、预后差等特点，诊断时70%的病例已属中晚期。卵巢癌主要的治疗方法为肿瘤细胞减灭术联合紫杉+铂类化疗，初次治疗后70%-80%的卵巢癌患者可获得临床缓解，但70%的患者将复发，且大多数发生在初次治疗后的2年内[1]。根据患者对铂类药物的敏感性，以初次治疗停药后6个月为界，可将复发性卵巢癌分为铂类敏感性和耐药性。另外，还有20%-30%的患者经一线化疗不能达到完全缓解，称为难治性卵巢癌。针对铂类耐药复发、难治性卵巢癌，二线化疗方案的选择是卵巢癌整体治疗中的一个重要环节。我科室自2008年10月至2013年10月，应用国产吉西他滨联合奥沙利铂治疗复发难治上皮性卵巢癌患者20例，取得了较好疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 20例患者年龄41-65岁，平均53岁，均行肿瘤减灭术，并经手术病理确诊为上皮性卵巢癌，KPS评分70-90分，预计生存期＞3个月。3例为一线化疗后未控，17例为停药6个月内复发;9例患者一线化疗方案为TC方案(紫杉醇+卡铂)，11例患者一线化疗方案为TP方案(紫杉醇+顺铂)。18例有可测量病灶，2例仅表现为腹水和腹膜增厚，无可测量病灶;18例患者伴CA125升高。

1.2 方法 化疗前常规行血常规、生化、心电图等辅助检查，确定有无化疗禁忌。化疗采用GEMOX方案:吉西他滨1000mg/m2，第l、8天静脉给药;奥沙利铂130mg/ m2，第1天静脉给药。化疗前常规给予止吐药物，化疗3天内禁止接触冷水或其他冷的物品。3周为l周期，共化疗2-6周期。每次入院均采血检测血清CAl25水平及进行B超检查，化疗前及每2周期行CT检查，在化疗期间和化疗后行血常规、肝肾功能及其他相关检查评估毒副反应。

1.3 疗效和毒性评价 有可评价肿块者按照实体肿瘤近期客观疗效评定RECIST标准(1.1版)分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。无可评价肿块仅有腹水者，疗效标准为:完全缓解(CR)，腹水消失，症状缓解并维持4周以上;部分缓解(PR)，腹水显著减少(＞50%)，症状缓解并维持4周以上;稳定(SD)，腹水减少不足50%;进展(PD)，腹水在4周内恢复原状或较前增加。有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准评价毒副反应。

1.4 统计分析 采用SPSS l5.0统计软件处理数据，计量资料的比较采用配对t检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 有可评价肿块者经2周期化疗后行CT检查进行评价，并每2周期再次复查;无明显肿块而仅有腹水者，B超监测腹水量。所有患者中，CR 2例、PR 6例、SD 7例、PD 5例，有效率(CR+PR)为40%(8/20)，疾病控制率(CR+PR+SD)为75%(15/20)。所有患者均监测CA125水平，治疗前患者血清CAl25水平为(479.82±52.33) KU/L，化疗2周期后血清CAl25水平为(180.96±38.77) KU/L，较治疗前明显降低，治疗前后比较差异具有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 毒副反应评价 20例患者共完成96个化疗周期，主要毒副反应包括骨髓抑制、神经系统毒性、恶心、呕吐、轻度肝功能损害等。⑴有2例出现奥沙利铂过敏，分别发生在第4周期和第6周期，后停用。⑵骨髓抑制主要以白细胞、血小板下降为主。其中白细胞Ⅰ-Ⅲ度减少17例、占85%，Ⅳ度3例、占15%;仅1例出现发热性中性粒细胞减少，占5%，经粒细胞集落刺激因子支持后恢复;血小板下降为Ⅰ-Ⅲ度，8例出现，占40%，予药物支持恢复，无输注血小板病例。⑶胃肠道反应和末梢神经毒性不良反应均为Ⅰ-Ⅱ度，于治疗结束后逐渐恢复。⑷肝功能异常5例，均为Ⅰ-Ⅱ度，保肝降酶治疗均恢复正常。其他毒副反应均较轻微，可见贫血、便秘、脱发、手脚麻木，多为Ⅰ-Ⅱ度，不需特殊处理。无治疗相关性死亡发生。

3 讨论

卵巢癌复发的证据是在临床治疗完全缓解后出现下列情况之一:身体检查发现肿块、胸腹腔积液、肿瘤标志物升高、影像学检查发现肿块、发生不明原因的肠梗阻，如出现2项，则肿瘤复发的可能性更大。病理学依据(包括组织学和细胞学)是诊断卵巢癌的金标准。本组中有17例属于初始治疗停药6个月内复发，即铂类耐药复发;另有3例为一线治疗未控，即难治性卵巢癌。

对于铂类耐药复发、难治性上皮性卵巢癌患者的化疗，目前可供选择的二线化疗药物很多，如拓扑替康、六甲嘧胺、多西他赛、吉西他滨、脂质体阿霉素(PLD)、长春瑞滨、依托泊甙(VP一16)、异环磷酰胺等。单药化疗各药物疗效相似，总缓解率均不高，为10%-25%，中位无进展生存期(PFS)＜8个月，中位总生存期(OS)约为1年[2]。关于卵巢癌患者的治疗，目前亟待解决的问题是如何进一步提高治疗有效率、改善患者生活质量和延长患者生存期。

吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，它在体内通过脱氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化，成为活性形式二磷酸和三磷酸双氟胞苷，通过渗入DNA使DNA链断裂，从而起到细胞毒作用。已有研究证实，吉西他滨对铂类耐药的卵巢癌治疗有效率可达22%，中位反应持续时间为6-9个月，FDA已批准其用于卵巢癌的治疗[3]。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类衍生物，临床资料显示奥沙利铂对卵巢癌具有抗癌活性，尤其是对顺铂耐药或治疗后复发的患者有效。有文献报道，奥沙利铂治疗卵巢癌单药有效率为5.6%-17%，而联合化疗有效率可达23%-33%，且主要毒性反应轻，患者耐受性好[4]。

因此，本研究应用吉西他滨联合奥沙利铂作为铂类耐药性复发及难治性上皮性卵巢癌的二线治疗方案，观察疗效和毒性反应。通过CT检查可见肿块体积、检测卵巢癌特异性肿瘤标志物CAl25及B超监测腹水量评价疗效，结果发现，吉西他滨联合奥沙利铂治疗铂类耐药性复发及难治性上皮性卵巢癌的疗效是肯定的，总有效率为40%，疾病控制率为75%，且化疗的各项毒性反应可以耐受，未出现治疗相关死亡。Patrizia等[5]的研究也证实了这一结论。

综上所述，吉西他滨联合奥沙利铂治疗铂类耐药复发、难治性卵巢癌疗效确切，耐受性好，是值得推荐的二线方案。但因病例数和观察时间的限制，有待系统性前瞻性多中心随机临床试验对该方案进行远期疗效的观察。

[1]万小云，程蓓，谢幸.难治性与复发性卵巢癌的诊治问题[J].中国实用妇科与产科杂志，2008，24(1):26-28.

[2]Pectasides D, Xiros N, Papaxoinis G, et al. Gemcitabine and pegylated liposomal doxorubicin alternating with cisplatin plus cyclophosphamide in platinumrefractory/resistant, paclitaxelpretreated, ovarian carcinoma[J]. Gynecol Oncol, 2008, 108(1): 47-52.

[3]谢聪，李玉玲，尹如铁，等.吉西它滨在上皮性卵巢癌中的研究发展[J].中华妇幼临床医学杂志(电子版)，2009，5(5):533-537.

[4]Hamett P, Buck M, Beale P, et a1. Phase II study of gemeitabine and oxaliplatin in patients with recurrent ovarian cancer:an Australian and New Zealand Gynaecological Oncology Group study[J]. Int J Gynecol Cancer, 2007, 17(2): 359-366.

[5]Vici P, Sergi D, Pizzuti L, et al. Gemcitabine-oxaliplatin (GEMOX) as salvage treatment in pretreated epithelial ovarian cancer patients[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2013, 32(1): 49.

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