肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的防治

邵翠萍，徐小元

肝硬化患者可以发生腹水、肝性脑病及食管胃静脉曲张破裂出血等并发症，其中食管胃静脉曲张破裂出血的病死率最高。肝硬化患者上消化道出血的原因中，70%是因为曲张静脉破裂出血[1]。食管胃静脉曲张破裂出血的治疗目的是：预防食管胃静脉曲张首次出血（一级预防），控制急性食管胃静脉曲张破裂出血（acute variceal bleeding,AVB）；预防食管胃静脉曲张破裂再次出血（二级预防），改善肝功能储备[2]。支持治疗以及新的治疗方法的标准化使出血相关病死率大幅下降，但仍有15%～20%的AVB 患者无法控制出血，或5 d 内发生早期再次出血[3]。近年来，随着研究的进一步深入，肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的预防（一级预防及二级预防）和治疗措施有了一些新的进展。

1 肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的一级预防和二级预防

1.1 一级预防 根据静脉曲张程度及出血风险的不同，一级预防措施也有所不同。目前仍然主要采用非选择性β 受体阻滞剂预防曲张静脉首次破裂出血，内镜下曲张静脉套扎（endoscopic band ligation,EBL）也可用于曲张静脉出血的一级预防，不推荐硝酸酯类（无论单用或与β 受体阻滞剂合用）、分流术或硬化疗法（endoscopic sclerotherapy,EST）用于一级预防[4]。

1.1.1 无食管胃静脉曲张 无静脉曲张者使用非选择性β 受体阻滞剂不能阻止静脉曲张进展，还会带来诸多不良反应，此类患者不推荐使用非选择性β 受体阻滞剂进行一级预防。

1.1.2 食管胃静脉轻度曲张 轻度静脉曲张出血风险不大者（Child A、无红色征）使用非选择性β 受体阻滞剂的长期益处尚未得到证实[4]。轻度曲张且出血风险较大者（Child B、C 或内镜下红色征阳性）推荐使用非选择性β 受体阻滞剂一级预防。普萘洛尔和纳多洛尔是最常用的非选择性β 受体阻滞剂，初始剂量分别为20 mg（口服，2 次/d）和40 mg（口服，1 次/d），可逐渐增加剂量至最大耐受量或心率降至约55 次/min（国外报道最大剂量可达400 mg/d）[2]。

1.1.3 食管胃静脉中、重度曲张 对于中、重度静脉曲张且出血风险不大者（Child A、无红色征），推荐使用非选择性β 受体阻滞剂，对其有禁忌证或不能耐受者可考虑行EBL 治疗[5]。出血风险较大者（Child B、C 或内镜下红色征阳性）可使用非选择性β 受体阻滞剂或EBL 进行一级预防。

肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的一级预防还包括定期内镜随访：无静脉曲张的代偿期肝硬化患者应每2～3年胃镜检查1 次，轻度（小）静脉曲张患者每1～2年1 次，失代偿期肝硬化患者每年1 次[6]。

1.2 二级预防 二级预防在首次曲张静脉出血1周后开始进行[4]。

1.2.1 与曲张静脉破裂再出血相关的危险因素 首次曲张静脉破裂出血后的10 d 内发生再出血的风险最大，在此期间大约一半的患者会再出血，此后再出血的风险逐渐降低，另有10%的患者将在第2个月发生再出血[7]。首次出血6 周后，再出血率不再增大。

与食管胃静脉曲张破裂再出血相关的危险因素包括首次出血的严重性、肝病的严重程度、是否存在内镜下活动性出血和腹水、门脉高压的严重性及胆红素水平［＞3.0 mg/dl（51.3 μmol/L）者发生早期再出血的风险较高］等[8]。

肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient,HVPG）可能是预测再出血危险性的最好指标。在预防再出血的药物试验中，HVPG 减少到12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下或较基线水平减少≥20%的患者，再出血的风险从46%降到23%，生存率从65%提高到95%[8]。HVPG 减少20 mmHg 预测治疗无效的灵敏度和特异度分别为62%和81%[9]。在预测再出血上，HVPG 与Child-Pugh 分级类似。这些与再出血相关的危险因素都可被用来确定是否须要采取措施预防曲张静脉再出血[10]。

1.2.2 药物预防曲张静脉破裂再出血 非选择性β 受体阻滞剂用于曲张静脉破裂出血的二级预防，可降低再出血率，提高生存率。尽管硝酸酯类（无论单用或与β 受体阻滞剂合用）不推荐用于一级预防，但二级预防中硝酸酯类（单硝酸异山梨酯）可与非选择性β 受体阻滞剂（普萘洛尔或纳多洛尔）联合应用。

1.2.3 药物联合内镜预防曲张静脉破裂再出血 内镜比药物更能有效减少再出血的风险，但食管溃疡等不良反应也更为常见[4]。联合β 受体阻滞剂、EBL或EST 比单一内镜治疗更能有效降低再出血率，并可显著降低病死率。EBL 与药物联合也能有效降低对药物无应答患者的再出血率。此外，EBL 与EST相比，预防再出血的效果更明显，不良反应也更少。因此，联合应用非选择性β 受体阻滞剂及EBL 是目前预防曲张静脉破裂再出血的首选措施[2]。

1.2.4 HVPG 应答指导曲张静脉破裂出血的二级预防 根据HVPG 应答情况适当调整患者的治疗方案（使用可有效降低HVPG 的药物）可提高二级预防的成功率[7]。

1.2.5 二级预防复发后的补救措施 即使使用药物联合内镜治疗，25%的患者也会发生再出血，病死率为15%[7]。有晚期肝脏疾病、门脉压较高以及初次出血严重的患者更易发生再出血。目前对再出血治疗复发后的标准措施是经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS）或手术分流，使用被覆支架的TIPS 可进一步改善治疗效果。即使是晚期肝病患者，早期使用TIPS 也可改善预后[11]。

2 AVB 的治疗

目前AVB 治疗的首选措施是药物治疗（特利加压素、生长抑素及预防性应用抗生素），特利加压素是治疗AVB 疗效较可靠的新药。此外还包括内镜治疗、TIPS 及经球囊导管阻塞下逆行闭塞静脉曲张术（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,B-RTO）等。

2.1 药物治疗

2.1.1 特利加压素 特利加压素是AVB 治疗的首选药物，可更有效地降低HVPG，控制出血，改善预后。特利加压素是合成的血管加压素的类似物，生物学活性作用时间长，血流动力学研究表明其可引起明显而持久的HVPG 降低和门脉血流减少，最终降低曲张静脉内的压力，且对全身血流动力学影响较小。此外，特利加压素治疗曲张静脉破裂出血的疗效优于血管加压素和安慰剂，不良反应较少，并且可显著降低AVB 的病死率[12]。与血管加压素持续输注不同的是，特利加压素给药更加方便，推荐起始量是2 mg（1 次/4h），出血停止后可改为1 mg（2 次/d）。一般维持5 d，以预防早期再出血。

2.1.2 生长抑素及类似物 生长抑素及类似物能显著改善出血控制率，但对病死率不产生影响。与血管加压素控制出血的疗效相同，病死率也大致相同，但不良反应更少、更轻。生长抑素及类似物可有效预防内镜治疗后的HVPG 升高，从而提高内镜治疗的成功率[13]。治疗AVB 的常用剂量为250 μg/h，持续输注。

2.1.3 抗生素 曲张静脉破裂出血时常存在胃黏膜和食管黏膜的炎性水肿，预防性使用抗生素（诺氟沙星或头孢曲松）有助于止血，并可减少早期再出血及感染，提高存活率。晚期肝硬化患者曲张静脉破裂出血时，静脉滴注头孢曲松比口服诺氟沙星更能有效预防细菌感染[14]。

2.2 内镜 近年来内镜在治疗曲张静脉破裂出血中的应用越来越慎重，越来越理性。急诊内镜与血管活性药物相比，内镜治疗并不优于药物，且风险大，条件要求较高，不良反应较多。目前国际上已不建议将内镜治疗作为首选。与单纯内镜治疗相比，药物联合EBL 可提高止血成功率[15]。

2.3 TIPS 对于AVB 治疗无效的低危患者（HVPG≤20 mmHg、肝功能为Child A 或不存在内镜下活动性出血的Child B 患者），通过成本低、创伤小的治疗措施（如常规剂量的药物治疗）便可有效控制急性出血。而对于AVB 治疗无效的高危患者（HVPG＞20 mmHg、肝功能为Child C 或存在内镜下活动性出血的Child B 患者），在可行的情况下，使用较高剂量的药物激动剂（如500 μg/h 生长抑素）或早期应用TIPS 可有效止血，提高止血成功率。

2.4 B-RTO 对于门静脉血栓和肝性脑病的患者，B-RTO 比TIPS 的治疗效果更好。B-RTO 后的近期（1～10 d）并发症一般比较轻微，仅出现一过性高血压、发热、血红蛋白尿等。目前，对于伴食管胃静脉曲张的门脉高压上消化道出血患者，B-RTO 已成为替代TIPS 的良好介入治疗手段[16]。

2.5 其他 气囊压迫止血可控制出血，但出血复发率高，且易发生吸入性肺炎及气道阻塞等并发症，严重者可致死亡。多用于药物治疗无效的患者，或作为内镜治疗前的过渡疗法。

综上所述，特利加压素是目前AVB 药物治疗的首选。对于AVB 治疗无效的高危患者，在可行的情况下，或许可以通过使用较高剂量的药物激动剂或早期应用TIPS 更有效地控制出血。此外，根据HVPG 应答情况选择更有效的药物可获得更好的效果，有效改善肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血患者的预后。

[1] Juan CG. Acute varicel hemorrhage［EB/OL］.［2014-01-10］. http://d.g.wanfangdata.com.hk/ExternalResource-lcgdbzz201209004%5E11.aspx.

[2] Garcia-Tsao G,Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］. N Engl J Med,2010,362(9):823-832.

[3] Burroughs AK,Triantos CK,O'Beirne J,et al. Predictors of early rebleeding and mortality after acute variceal hemorrhage in patients with cirrhosis［J］.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2009,6(2):72-73.

[4] Garcia-Tsao G,Sanyal AJ,Grace ND,et al. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis［J］. Hepatology,2007,46(3):922-938.

[5] Ouakaa-Kchaou A,Kharrat J,Mir K,et al. Variceal band ligation in the prevention of variceal bleeding: a multicenter trial［J］. Saudi J Gastroenterol,2011,17(2):105-109.

[6] Tursi T. Use of β-blocker therapy to prevent primary bleeding of esophageal varices［J］. J Am Acad Nurse Pract,2010,22(12):640-647.

[7] Thomas DB. Preventing recurrent variceal hemorrhage［EB/OL］.［2014-01-10］. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Practice%20Guideline% 20Archive/The% 20Role% 20of% 20Transjugular%20Intrahepatic%20Portosystemic.pdf.

[8] La Mura V,Abraldes JG,Raffa S,et al. Prognostic value of acute hemodynamic response to i.v. propranolol in patients with cirrhosis and portal hypertension［J］. J Hepatol,2009,51(2):279-287.

[9] Gluud LL,Klingenberg S,Nikolova D,et al. Banding ligation versus beta-blockers as primary prophylaxis in esophageal varices:systematic review of randomized trials［J］.Am J Gastroenterol,2007,102(12):2842-2848.

[10] Garcia-Pagan JC,Caca K,Bureau C,et al. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding［J］.N Engl J Med,2010,362(25):2370-2379.

[11] Funakoshi N1,Ségalas-Largey F,Duny Y,et al. Benefit of combination β-blocker and endoscopic treatment to prevent variceal rebleeding:a meta-analysis［J］. World J Gastroenterol,2010,16(47):5982-5992.

[12] Sarin SK,Sharma P. Terlipressin: an asset for hepatologists［J］.Hepatology,2011,54(2):724-728.

[13] 张文辉，韩军，李莉，等. 102例肝硬化合并食管静脉曲张出血二级预防硬化治疗分析［J］. 传染病信息，2012，25(4):205-207.

[14] 单忠元，王占军，柳忠生，等. 肝硬化食管静脉曲张内镜下套扎临床疗效分析［J］. 传染病信息，2007，20(2):105-106.

[15] 王军，于岩岩，徐小元，等. 无创检测指标评估肝硬化食道静脉曲张的研究［J］. 传染病信息，2009，22(3):147-149.

[16] Dadabhai AS,Fenkel JM,Brown DB,et al. Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration for the treatment of gastric varices［J］. Hepatology,2012,55(4):1301-1304.