终末期肝病相关并发症的管理和规范诊治

臧 红，辛绍杰

终末期肝病的概念自20世纪80年代提出以来，至今尚无明确定义。有学者认为，终末期肝病是各种慢性肝损伤所导致的肝病晚期阶段，大致相当于失代偿期肝硬化所致的慢性肝衰竭[1]。其死亡原因主要是各种并发症，因此加强终末期肝病相关并发症的管理和规范诊治极为重要。腹水是肝硬化最常见的并发症，大约50%的代偿期肝硬化患者在10年内发生腹水，一旦发生腹水，1年病死率为15%，5年病死率接近50%[2-3]。本文主要就国内外对肝硬化腹水［包括与腹水相关的自发性细菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP）、肝肾综合征（hepatorenal syndrome,HRS）、稀释性低钠血症和肝性胸腔积液等］的管理和规范诊治进行阐述及探讨。

1 腹水的评估

对腹水患者的基本评估包括详细询问病史、体格检查、腹部超声检查以及肝功能、肾功能、血尿电解质和腹水的实验室检查等。国际腹水组织根据腹水量及对治疗的反应，对腹水进行分级以指导治疗。1 级为用超声才可探及的少量腹水；2 级为患者有腹胀感，可见明显对称性腹部膨隆的中量腹水；3 级为腹胀非常明显，腹部显著膨隆的大量腹水。对新出现的2、3 级腹水以及因腹水加重或其他并发症加重的腹水患者，应当进行诊断性穿刺[4]。常规实验室检查包括腹水细胞计数和分类以及腹水白蛋白和腹水总蛋白检测；选择性检查包括腹水培养、葡萄糖、乳酸脱氢酶和淀粉酶检测以及涂片革兰染色检查；必要时可进行抗酸菌涂片染色与培养、细胞学检查以及胆红素和TG 等检测；而pH 值、乳酸、胆固醇、纤维连接蛋白、黏多糖等的检测对诊断和鉴别诊断意义不大，可以不做[2]。为提高腹水培养阳性率，腹水培养应在抗菌药物应用前床旁接种，同时进行需氧菌和厌氧菌培养。腹水总蛋白和血清/腹水白蛋白梯度（serum ascites albumin gradient,SAAG）测定，对腹水的鉴别诊断及指导治疗有一定意义。腹水总蛋白＜25 g/L 时可考虑肝硬化或肾病综合征，＞25 g/L 时可考虑心脏疾病或甲状腺疾病，＜15 g/L 时发生SBP的风险增加。SAAG≥11 g/L 时提示门脉高压[5-6]。

2 腹水的基本处理

门脉高压性腹水基础治疗包括原发病与基础疾病的治疗，应限制钠的摄入及使用利尿剂。美国学者建议钠摄入量＜2000 mg/d（88 mmol/d）[2]；而欧洲学者建议80～120 mmol/d，相当于食盐4.6～6.9 g/d，并指出进一步限钠可能影响食欲，造成营养不良[4]。利尿剂开始剂量为螺内酯100 mg 和呋塞咪40 mg，根据体质量减轻情况，3～5 d 可按100∶40 的比例增加剂量1 次，最大剂量为螺内酯400 mg/d 和呋塞米160 mg/d。晨起单次给药能提高患者的依从性，减少夜尿次数。男性因乳腺发育疼痛不能耐受时，可用阿米洛利（10～60 mg/d）替代[7]。对有外周水肿的患者每天体质量减轻不限，但无外周水肿的患者或外周水肿消失以后，体质量减轻最多不超过0.5 kg/d[2]。除了肾病综合征以外，SAAG＜11 g/L 的腹水患者对限钠及利尿剂的使用反应不佳。对血钠＜120 mmol/L或有症状（精神症状）的低钠血症患者应适当限制液体量。对新出现的大量腹水，可进行单次大量穿刺放液（large volume paracentesis,LVP）、限钠并使用利尿剂[8]。穿刺放液如果不超过5 L，不会引起明显的全身及肾脏血液动力学改变；如果超过5 L，应静脉输注人血白蛋白（每放腹水1 L 静脉输注8 g）[9-10]。对利尿剂敏感的患者不宜连续进行LVP。动脉压是肝硬化患者生存率的独立预测因素，平均动脉压＞82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者1年生存率为70%，≤82 mmHg 的患者1年生存率为40%[11]。由于缺乏有效和安全性的数据，不推荐应用血管加压素受体拮抗剂。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂可导致低血压甚至肾衰竭，增加病死率，肝硬化患者应当避免使用[12]。有研究显示顽固性腹水患者使用普萘洛尔会降低生存率，可能是因为增加了穿刺放液引起循环功能障碍的风险，须根据患者个体情况权衡利弊[13]。非甾体类抗炎药物（如阿司匹林等），因存在减少尿钠排泄和发生肾衰竭的风险，也应避免使用[14]。

2.1 顽固性腹水的处理 顽固性腹水是指对限钠及最大剂量利尿剂治疗无反应，或治疗性穿刺放液后腹水很快再出现。近20%的肝硬化腹水患者可发展为顽固性腹水。一旦发展为顽固性腹水，1年病死率约为50%[15-16]。预防大量腹水复发，应减少钠的摄入，使用利尿剂增加尿钠的排出，每3～5 天逐渐增加剂量，如果体质量减轻不满意，应检测尿钠/钾比例及24 h 尿钠。患者排泄尿钠/钾比例＞1 或24 h尿钠＞78 mmol，而体质量仍不减轻，应考虑是否饮食中钠的摄入超过88 mmol/d，这些患者不属于利尿剂抵抗，建议进一步限钠。如果患者体质量不减轻，尿钠＜78 mmol/d，可以尝试加大利尿剂剂量[2]。但当出现血钠＜120 mmol/L 以及进行性肾衰竭和不可控制的肝性脑病或肌痉挛时，应停止使用利尿剂。如果患者对利尿剂抵抗，应停用利尿剂，采用LVP 的方法[8]。LVP 可能导致白蛋白严重丢失，加重营养不良。对于频繁进行LVP 或因分隔性腹水LVP治疗无效的患者，可考虑经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS），但目前尚无令人信服的证据显示TIPS 能改善肝硬化难治性腹水患者的生存率[17]。目前将聚氟乙烯覆膜内支架应用于TIPS 建立直接分流，减少了因TIPS 后分流道的再狭窄或闭塞以及肝性脑病等并发症，疗效尚可[18]。在我国采用腹水超滤浓缩回输腹腔术治疗顽固性腹水效果较好，不良反应较小，得到广泛应用[19]。

2.2 腹水并发SBP 的处理 30%的肝硬化腹水患者并发SBP，住院期间病死率约为20%[20]。多数SBP由革兰阴性肠道菌（如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等）引起。肝硬化腹水患者入院后应进行诊断性腹水穿刺检查。SBP 的诊断标准：腹水多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte,PMN）计数≥250/mm3（0.25×109/L），排除外科继发性腹膜炎，腹水培养阳性或阴性。继发性腹膜炎分为内脏穿孔（如十二指肠溃疡）和包裹性脓肿（如阑尾周围脓肿）。如果因穿刺所致腹水混血（＞10 000/mm3），应按1 PMN/250 RBC/mm3予以校正。继发性腹膜炎腹水PMN计数更高，腹水总蛋白远远超过10 g/L，葡萄糖＜50 mg/dl，血清LDH 升高。腹水革兰染色与培养：最常见的病原体包括革兰阴性菌（通常是大肠杆菌）、革兰阳性球菌（主要是链球菌和肠球菌）和真菌等，此外腹水CEA 升高＞5 ng/ml 和ALP 升高＞240 U/L与内脏穿孔有关。治疗48 h 复查PMN 计数，SBP 患者PMN 计数较治疗前降低，而继发性腹膜炎（穿孔和非穿孔）患者PMN 计数较治疗前升高[21-22]。

对于腹水PMN 计数≥250/mm3的SBP 疑似患者，应经验性给予抗菌药物治疗。对于无症状的细菌性腹水，腹水PMN 计数＜250/mm3以及腹水培养阳性，可能为细菌短暂定植，无须急于给予抗菌药物治疗，应复查PMN 计数，并再进行腹水培养。当失代偿期肝硬化患者出现发热（＞37.8 ℃）、腹痛以及不能解释的肝性脑病时，提示可能发生了感染，无论腹水PMN 计数多少，都应该按照SBP 给予经验性抗菌药物治疗[2，6]。对于明确或疑似的SBP，在获得药物敏感性（药敏）试验结果前，应选用广谱类抗菌药物治疗，待获得药敏结果后改用窄谱抗菌药物。具体治疗方法：可使用头孢噻肟2 g，静脉注射1 次/8h，或使用其他第三代头孢菌素类药物，疗程5 d[23]。对既往未曾应用喹诺酮类药物，目前无呕吐、休克及Ⅱ度以上肝性脑病，CRE 未超过3 mg/dl的SBP 患者，给予口服氧氟沙星400 mg，2 次/d，疗程8 d，以替代静脉注射头孢噻肟。对青霉素过敏的患者，可静脉注射环丙沙星400 mg，2 次/d，或静脉输注左氧氟沙星750 mg/d，但对于曾应用喹诺酮类药物预防SBP 的患者要避免使用。对医院感染患者可考虑应用超广谱抗菌药物，如碳青霉烯类药物。随机对照研究显示，使用头孢噻肟治疗肝硬化并发SBP 的同时，静脉注射人血白蛋白（6 h 内1.5 g/kg，第3 天按1.0 g/kg 重复1 次）辅助治疗，住院期间病死率低于单独使用头孢噻肟治疗的患者[24]。有研究显示，如果患者CRE＞1 mg/dl、BUN＞30 mg/dl 或TBIL＞4 mg/dl，应给予输注人血白蛋白辅助治疗，否则不需要[25]。

研究显示肝硬化患者的腹水总蛋白＜10 g/L，和（或）血胆红素＞2.5 mg/dl，会增加发生腹膜炎的危险[26]。对于无SBP 病史的患者，腹水总蛋白持续＜15 g/L，同时具有下列2 项者，应给予抗生素预防：CRE≥1.2 mg/dl、BUN≥25 mg/dl、血钠≤130 mmol/L或Child-Pugh 评分≥9 分并TBIL≥3 mg/dl[2]。肝硬化患者SBP 初次发作后，1年复发率约为70%，未接受抗菌药物预防的患者，1年生存率为30%～50%。对于曾发生SBP 的肝硬化患者次级抗生素预防能够将SBP 复发率从68%降至20%[27]。所以多数学者主张，对于曾有SBP 发作或多次发作的患者，如果腹水仍然存在，应长期每天应用抗生素预防SBP。近年来，因在SBP 发生高风险患者中广泛应用喹诺酮类药物预防SBP，以及患者频繁住院、广谱抗菌药物暴露等原因，引起菌群改变，革兰阳性菌和产超广谱β内酰胺酶肠杆菌增加。多药耐药菌感染的风险包括医院内感染、长期使用诺氟沙星预防、近期多药耐药菌感染以及近期β 内酰胺抗菌药物的使用[28-29]。

2.3 腹水并发HRS 的处理 细菌感染特别是SBP，是发生HRS 最重要的危险因素。约30%的SBP 会发生HRS。约20%的住院肝硬化腹水患者并发不同类型的肾功能不全，约7.6%的肝硬化腹水发生HRS[30]。Ⅰ型HRS 的特点：肾衰竭进展迅速，2周内CRE＞2.5 mg/dl 或最初24 h CRE 清除率减少50%，＜20 ml/min。HRS 常因SBP、尿路感染和血容量不足等诱发，与低血压急性循环功能迅速恶化以及内源性血管收缩系统活化有关，预后极差，终末期肝病模型评分高的Ⅰ型HRS 预后更差，平均存活2 周。Ⅱ型HRS 与难治性腹水有关，肾功能逐渐缓慢恶化，CRE 为1.5～2.5 mg/dl，中位生存期为4～6 个月[31]。

HRS 的诊断标准：①肝硬化腹水患者；②CRE＞1.5 mg/dl；③经过停用利尿剂2 d 以上以及应用人血白蛋白扩容［剂量1 g/(kg·d)、最大剂量100 g/d］等处理后，CRE 无改善（降低或低于1.5 mg/d）；④无休克；⑤无目前及近期应用肾脏毒性药物病史；⑥排除肾实质性病变，即尿蛋白＞500 mg/d，镜下血尿（每高倍视野RBC＞50 个）和（或）肾脏超声检查异常[32]。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质转运蛋白有助于对肝硬化患者氮质血症的鉴别诊断[33]。

处理HRS 应积极治疗基础疾病和诱因、肾衰竭及全身炎症反应综合征。应保持有效循环血量，停用利尿剂，应用血管收缩剂，改善肾脏灌注，治疗目标是将平均动脉压增加15 mmHg[32]。目前一线治疗方案特利加压素联合输注人血白蛋白对60%～70%的Ⅱ型HRS 和30%的Ⅰ型HRS 有效[34]。也可用米多君替代特利加压素联合奥曲肽和人血白蛋白治疗。米多君开始剂量为5.0～7.5 mg，口服，3 次/d，逐渐增加至15 mg，3 次/d；奥曲肽开始剂量为100 μg，3 次/d，逐渐增加至200 μg，3 次/d；人血白蛋白剂量为40 g/d。去甲肾上腺素对Ⅰ型HRS 有效，且费用低。Ⅱ型HRS 的治疗重点是顽固性腹水的处理，例如行TIPS 增加肾脏血流灌注以改善肾功能。对于HRS 最好的治疗方法仍是肝移植，有些患者需要肾脏替代治疗过渡至肝移植，若肾脏替代治疗超过12 周，应考虑肝肾联合移植。

2.4 肝性胸腔积液 5%～10%的肝硬化腹水患者可并发肝性胸腔积液[35]。发生机制为隔肌缺损，胸腔积液1～2 L 时出现症状。治疗主要依赖于控制腹水的形成、饮食限钠以及使用利尿剂，呼吸困难时可进行胸腔穿刺放液。因胸腔导管可致大量液体丢失（发生率＞90%），病死率高，应避免[36]。多数肝性胸腔积液患者亦不建议行胸膜黏连术，因为胸腔积液复发快。对于顽固性胸腔积液可进行反复胸腔穿刺放液，同时控制腹水，防止胸腔积液再次快速出现，也可考虑TIPS，但半数以上的患者并不适合TIPS[17]。肝性胸腔积液患者可发生自发性胸膜炎，无SBP 的患者也可发生自发性胸膜炎，可选择适当的抗菌药物治疗。其他治疗方法（如胸腔镜修补隔肌缺损和胸膜黏连固定、组织硬化剂填充等）经验有限。

2.5 稀释性低钠血症 肝硬化患者因血管舒张激活肾素-血管紧张素系统和交感神经系统，抗利尿激素分泌增加/钠水潴留，导致稀释性低血钠，50%的肝硬化腹水患者血钠＜135 mmol/L，但仅有1%的患者血钠＜120 mmol/L[36]。血钠＜120 mmol/L 或因低血钠出现神经系统表现时，应限制液体量（1000～1500 ml/d），停用利尿剂。应用高渗盐水快速纠正低钠血症可能会引起比低钠血症本身更多的并发症[24]。Tolvaptan 能够改善肝硬化患者的低钠血症，但由于它潜在的肝脏毒性，2013年5月美国食品药品监督管理局限制了它在肝硬化患者中的应用，在非肝硬化患者中的应用也限制在30 d 以内。

3 结 语

综上所述，近年来肝硬化腹水的诊治成为我国终末期肝病的研究热点，诊治方案与欧洲和美国的相应指南有一定差异，因此须对国外指南推荐的意见作出客观合理的评价，在临床实践中不断总结经验，并且应对相关问题的阐述及建议更加清晰、具体，在一定程度上进行量化，提出适合我国特色的诊治指南，这对今后的临床工作将具有重要的指导意义。

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