HIV/HBV合并感染研究进展

毛 霖，李 武，汪习成

目前HIV 在全球仍呈蔓延趋势，HIV/AIDS 患者的人数不断增加。由于HIV 与HBV 有着相同的传播途径（包括血液传播、性传播和母婴垂直传播），因此HIV/HBV 合并感染情况比较常见。随着高效抗反转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy,HAART）的广泛开展，AIDS 相关机会性感染和肿瘤的发病率和病死率均有所下降，而HIV/HBV 合并感染者进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险较单一HBV 感染者逐渐增加。HIV/HBV 合并感染加速了HIV 感染的自然病程，增加了HIV 感染者的病死率。此外，抗HIV 和HBV 的药物中包含了许多相同的核苷（酸）类似物［如拉米夫定（LAM）、恩曲他滨（FTC）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）等］，如果不能正确使用这些具有双重抗病毒活性的药物，就很可能诱导HIV 或HBV 耐药株的出现以及抗病毒药物之间的交叉耐药。本文从流行病学、HIV 和HBV 的相互影响和抗病毒治疗方面对HIV/HBV 合并感染进行综述。

1 流行病学

全球大约有20 亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV 感染者。我国现有的慢性HBV 感染者约9300 万例，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者约2000 万例。我国HIV/AIDS患者78 万例，目前还有大约56%的感染者尚未被发现，而且感染人数仍在不断增加[1-2]。国外的研究显示，HIV 感染者中HBV 感染率为5%～20%，但不同地区的HIV/HBV 合并感染率也不同。在美国人群HIV 感染者中，HBV 感染率为7%～10%，男同性恋HIV 感染者中HBV 感染率高达98.6%，其中HBsAg 阳性率达10%。欧洲大约9%的HIV 血清阳性的患者中同时发现HBV 和HIV 感染[3-6]。由于我国HBV 感染以垂直传播为主，HIV 感染者合并HBV 感染的比例较西方国家高。国内的研究显示HIV 感染者中，HBsAg 阳性率为11.2%，HBsAg 阴性的HIV 感染者中，HBV DNA 阳性率为30.5%[7]。

2 HIV/HBV 合并感染的相互影响

2.1 HIV 对HBV 的影响 有证据表明HIV 直接对肝组织细胞病变产生效应，已在肝细胞内检测到HIV RNA 和p24。HIV 的致病作用途径可能很多，肝细胞和肝星状细胞（hepatic stellate cells,HSC）的表面存在HIV 进入宿主细胞的2 个趋化因子受体——CCR5 和CXCR4，HIV 通过趋化因子协助进入肝细胞和HSC 后参与肝纤维化的发生[8]。HIV 糖蛋白gp120 与肝细胞表面的CXCR4 结合，这一过程能选择性地正向调节肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL）R2，并使TRAIL 介导的细胞凋亡更为敏感。有实验数据表明，HIV 感染HSC 能促进其对α-平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白和单核细胞趋化蛋白-18 的表达[9]，明显增强HSC 的迁移能力，促进肝纤维化形成。CD8+T 淋巴细胞在控制HBV复制的发病机制中起重要作用，在HIV 感染者中由于CD4+、CD8+T 淋巴细胞数量的下降，急性HBV感染更容易转变为慢性,并且HBV 呈高水平复制，HBsAg 和HBeAg 转阴率和血清转换率降低。特别是在HAART 之后，机会性感染和肿瘤的发生率显著降低，HAART 可以通过直接的药物肝毒性、免疫重建炎性综合征、HBV 耐药导致肝脏炎症“再活化”等机制引起肝损伤，从而使HIV/HBV 合并感染更有可能发展至严重肝病阶段[10]，其肝病相关死亡风险更高。此外，由于AIDS 患者免疫功能明显低下，往往同时合并一种或多种病原微生物的感染，对HBV 的自然病程造成了负面影响。

2.2 HBV 对HIV 的影响 HBV X 基因编码的HBx，在N 端有一个促转录活性负性调节区，由于其基因位于基因组内功能重叠最明显的区域，使得HBx 功能具有多样性。反式激活作用是主要作用方式之一，能广泛激活病毒和细胞的启动子，促进病毒的复制与细胞的转录增生，干扰正常转录。HBx 在HIV/HBV 合并感染的疾病进程中有着重要的影响。HIV 基因组两端有一段长末端重复序列（long terminal repeat,LTR）。这段序列并不编码任何病毒产物，但是它对于病毒基因表达的起始和调节起到十分重要的作用，具有HIV 启动子和增强子的双重功能。HBx 可以增强LTR 活性，上调HIV RNA 和蛋白水平，从而实现对HIV 的激活。HIV 反式转录激活因子（trans-activator transcription,TAT）能与位于HIV LTR 的反式激活效应元件结合，促进HIV转录及复制，HBx 蛋白通过TAT 蛋白和T 细胞活化信号途径的协同作用诱导HIV-1 的复制和HIV-1的LTR 转录。在HIV 感染者的末梢血单核细胞内有与HBV 和HIV DNA 二者相关的3.2 Kb DNA 片段，带有HIV pol 基因的一部分，提示HBV 和HIV DNA 之间在体内的重组作用，并发现3.2 Kb DNA 是一种促进HBV 与HIV DNA 基因自然重组的DNA片段。

3 HIV/HBV 合并感染的抗病毒治疗

3.1 治疗指征 HBV 和HIV 是造成CHB 和AIDS的根本原因，目前还无完全将其从体内清除的治疗方法，所以应早期针对HIV 和HBV 进行抗病毒治疗。但是，抗HIV/HBV 药物在抗病毒活性及耐药的发生方面存在重叠交叉，此外，HIV/HBV 合并感染的二种疾病状态进展不一致，与单一的HIV 或HBV 感染相比，治疗更为复杂。根据欧洲HIV 抗病毒治疗指南，HIV/HBV 合并感染者出现肝硬化、CD4+T 淋 巴 细 胞＜500 个/mm3、HBV DNA ＞2000 IU/ml 和（或）肝炎活动时须进行抗HBV 治疗[11]。也有专家推荐对于HIV/HBV 合并感染者，只要存在HBV 复制就应给予抗HBV 治疗。对于符合CHB 抗病毒治疗标准的患者应当给予治疗。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[2]指出，对于HBV/HIV 合并感染者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。为避免HBV 相关的免疫重建炎性综合征的发生以及单用核苷（酸）类药物所致的耐药问题，HAART 方案中推荐LAM 联合TDF[12]。

3.2 方案选择 美国成人和青少年抗反转录病毒指南建议，HIV/HBV 合并感染者应选择以TDF┼FTC 或TDF┼LAM 为主的完整的HAART 方案。如果不能使用TDF，可选用ETV 联合包含LAM 的HAART 方案。其他的备选方案还包括单独使用聚乙二醇干扰素α 联合HAART，或者阿德福韦酯（ADV）┼LAM/FTC 联合HAART。ETV 是对HIV 有活性的药物，HIV/HBV 合并感染者中使用ETV 抗HBV 治疗而不进行HAART 可引起选择性的M184V 位点突变，这种突变的结果是HIV 对LAM和FTC 耐药。所以ETV 治疗HIV/HBV 合并感染必须联合完整的HAART 方案[12]，在此种情况下可选择ADV。

如果患者在HAART 之前已经使用过LAM 或ETV 抗HBV 治疗，HAART 方案应为TDF ┼LAM/FTC┼洛匹那韦/利托那韦。此方案使用TDF 和LAM兼顾了抗HBV 治疗。在抗HIV 过程中，因HIV 的M184V 位点突变降低了HIV 适应性，LAM 可继续使用，同时，选用高基因屏障的抗HIV 药物TDF 和洛匹那韦/利托那韦，可有效发挥抗HIV 作用。这样可避免在HIV 对LAM 发生耐药后，因依非韦伦耐药屏障低，出现对依非韦伦的耐药。单一的TDF 抗HIV 治疗很容易造成对TDF 的耐药，导致HAART失败。如果使用含有依非韦伦的方案，出现耐药后可使用补救方案：齐多夫定┼TDF┼LAM/FTC┼洛匹那韦/利托那韦[13]。因TDF 引起HIV 耐药的位点为K65R，K65R 可导致齐多夫定对HIV 的敏感性增加，因此可加用高基因屏障的齐多夫定，同时继续使用TDF 抗HIV 治疗。LAM 因M184V 位点的突变导致HIV 适应性降低而可继续使用，此外再加用高基因屏障的蛋白酶抑制药洛匹那韦/利托那韦抗HIV 治疗。

3.3 特殊HIV/HBV 合并感染者的抗病毒治疗给予HIV/HBV 合并感染的孕妇同时针对HIV 和HBV 的抗病毒治疗可降低母婴垂直传播的风险。TDF 和LAM 具有良好的抗HIV 和HBV 活性，且LAM 在妊娠期联用被认为是安全的，TDF 有可逆性的骨质毒性，但无证据表明存在胎儿缺陷的风险，在孕妇分娩后应继续行HAART，避免HBV 反弹。

4 小 结

综上所述，HIV 和HBV 拥有共同的传播途径，合并感染十分常见。HIV 和HBV 相互促进彼此基因的转录复制，并且加速彼此病情进展，同时可能发生基因重组而产生新的变异。因在慢性HBV 感染者或HIV 感染者中未重视合并感染的存在，造成对HBV 或HIV 感染的单一治疗，导致HIV 或HBV 耐药株的出现以及抗病毒药物之间的交叉耐药。与未发生耐药的患者比较，耐药不仅可导致疾病进一步进展，增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，还会加大后续治疗的难度，增加长期治疗的医疗成本[14]。抗HBV 药物最大的问题是在长期治疗后仍不能彻底清除病毒，因此，研发针对HBV 不同靶位的新药对慢性HBV 感染性疾病的治疗意义重大[15]。此外，HAART 可能引起直接的药物肝毒性，免疫重建炎性综合征可引起肝损伤，这些因素使病情变化及治疗更为复杂。在临床工作中应重视HIV/HBV 合并感染，对于合并感染者，宜尽早采用无交叉耐药位点并能同时抑制二种病毒的核苷（酸）类药物联合治疗，达到控制HIV 和HBV 的最佳效果。但对HIV/HBV 合并感染尚须进一步进行大样本的随机、对照临床研究，探索合并感染最佳的治疗时机和最优的治疗方案。

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