慢性阻塞性肺疾病与免疫异常的研究进展

但小苹 综述，熊 玮审校

（第三军医大学附属西南医院呼吸内科，重庆400038）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一组气流受限为特征的肺部疾病，气流受限持续存在并且呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎性反应的增加，急性加重和并发症影响患者整体疾病的严重程度［1］。COPD主要累及肺部，但也可以引起肺外各器官的损害。预计到2020年COPD将成为全球第5位影响生存时间、生活质量和经济负担的疾病。COPD的每一次急性加重均会造成患者肺功能的显著恶化，并且严重影响患者的治疗效果和预后［2］。

目前，关于COPD的病因、发病机制尚不明确，但认为与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关，气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变［3］。按照疾病分期，目前的治疗措施主要包括劝导患者戒烟、远离污染环境、舒张支气管、使用糖皮质激素，如合并病原菌感染联合使用抗菌药物等，以达到减缓症状、增强运动耐量、提高生存质量和生存率的目的。但效果欠佳。因此，越来越多的研究者开始关注COPD与免疫异常的关系，以期寻求治疗COPD的新方法。本文就COPD与免疫异常的关系作一综述如下。

1 COPD与自身免疫的关系

吸烟是COPD重要的发病因素，并且有研究表明戒烟1年后，无论患者有无症状，肺部炎症都将持续存在，甚至仍在进展［4］。因此，有研究者认为COPD可能是一种自身免疫性疾病，并且可由吸烟触发［5］。烟雾中一些物质可通过化学作用改变体内相关蛋白和其他分子，可能产生新的抗原或半抗原，启动自身免疫应答［6］。

COPD多发于有肺部基础疾患、抵抗力低下的中老年人。已有研究证实，在COPD急性加重期，外周血中CD4＋T淋巴细胞数目及CD4＋／CD8＋T淋巴细胞、B淋巴细胞数目与缓解期相比是降低的，CD8＋T淋巴细胞数目降低不明显。而COPD缓解期较健康对照组外周血中CD4＋T淋巴细胞数目及 CD4＋／CD8＋T淋巴细胞、B淋巴细胞数目也是降低的［7－8］。B淋巴细胞是人体内产生抗体的细胞，B淋巴细胞数目的减少说明体液免疫功能降低。COPD状态下，人体免疫力是下降的。随着年龄增长，人体的免疫力降低，老年人更容易因为反复的呼吸道感染而诱发COPD，一旦COPD发生，机体的免疫力可能下降更快。如此形成恶性循环。这也许是COPD患者反复发病并且容易出现急性加重的原因之一。

在COPD患者中，CD8＋T细胞数目增多，成为占优势的细胞亚群，CD8＋T细胞数目的增多与肺功能下降相关，在中央和外周气道以及肺实质的CD8＋T细胞均增多，这些细胞可能通过释放颗粒酶、穿孔素和肿瘤坏死因子－α（TNF－α），引起肺泡Ⅰ型细胞凋亡，导致病理生理改变。这是否属于自身反应性T淋巴细胞介导的对自身组织成分的获得性免疫应答，并且对肺部造成损伤导致肺功能的下降，需做进一步观察。但有研究证实，在COPD患者中，CD8＋T细胞免疫反应增强，是COPD发病机制之一。Lee等［9］研究发现，COPD患者中存在针对弹性蛋白酶的自身抗体，COPD患者肺部的CD4＋T细胞能与弹性蛋白反应并分泌干扰素－α（IFN－α）和IL－10，并且这种反应的强度与临床肺气肿严重程度相关。另有研究等显示，COPD患者普遍具有针对肺气道上皮和内皮细胞的IgG抗体，但尚不清楚何种抗原驱动了自身抗体产生［5］。同时，Rinaldi等［10］认为，COPD患者中胶原蛋白V的增多，也可能介导自身免疫应答。因此，认为COPD与自身免疫有关，甚至该疾病属于自身免疫性疾病是有依据的。

同时，Hogg等［11］报道指出，类似可诱导的支气管相关淋巴组织（iBALT）结构的存在关系到COPD疾病的严重程度，作为异常的结构，iBALT已经被证实具有调节获得性免疫的作用，无论是细胞还是体液免疫应答。iBALT是一种异位淋巴组织，肺炎或肺部感染之后在肺部形成。iBALT与人体慢性疾病相关，如类风湿关节炎、肺结核和COPD。有学者研究发现，iBALT 的发展依赖于IL－17［12－13］。研究者在长期吸烟的COPD患者的气道上皮中发现了淋巴结和实质组织。长期吸烟、气道病原菌感染加重COPD的同时也是促成iBALT生成的诱因。滤泡树突状细胞（FDCs）对于iBALT的形成和维持起着重要的作用。iBALT中的滤泡状细胞可呈递抗原至B细胞，同时提供共刺激信号增强B细胞的活性，促进B细胞在免疫生发中心的增殖［13－15］，进一步分化为分泌抗体的浆细胞或长寿的记忆B细胞，B细胞可产生特异的免疫球蛋白，与抗原结合。因此iBALT可以增强机体的保护性免疫，对抗呼吸道的病原菌。

但iBALT却可能在自身免疫性疾病中加剧自身组织的破坏。那么iBALT在COPD过程中是否会加重肺部或者气管损害呢？因此，对于iBALT的深入研究期望用于治疗COPD或者其他自身免疫性疾病。

当然，免疫耐受性的终止和破坏是自身免疫病发生的根本机制。但以上观点无论直接还是间接都说明COPD极有可能是一种自身免疫性疾病。因此，对于COPD的治疗在控制微生物感染的同时是否需加用免疫抑制剂、细胞因子抗体等将成为今后治疗的一个新方向。

2 COPD与免疫过度（超敏反应）

病原菌的感染常常是COPD急性加重期的主要病因，其中包括人类鼻病毒的感染。许多呼吸道病毒感染，包括人类鼻病毒（HRV）感染COPD患者后，可引起相对较弱的TH1免疫和较强的TH2为主的过敏性（变应性）炎症。HRV编码蛋白2A激活了体内单核细胞起源的树突状细胞（DC），并且诱导了TH1和TH2免疫应答，严重的COPD患者表现出了TH1和TH2为主的应答，尤其在疾病的急性加重期。在呼吸道感染时，HRV编码的蛋白酶2A同其他微生物蛋白酶一样可以提供TH1和TH2为主的免疫应答的辅助因子，随着免疫应答的改变，分泌病毒蛋白可能加重呼吸困难和呼吸衰竭。TH1为主的免疫应答已被证实与COPD的免疫病原学有关。在COPD患者的支气管肺泡灌洗液（BALT）中表现出了TH1相关的细胞因子CXCL10和CXCL9的高度聚集，这说明TH1免疫应答对于病毒感染的清除是一种有效的应答，在气喘症状明显的患者中TH1应答则较弱，TH2应答则相对较强，这可能是疾病加剧的原因之一［16］。因此，在合并病毒感染的COPD患者中，TH1免疫应答有利于清除病毒感染，而TH2免疫应答则可能加剧病情。那么TH2免疫应答是否通过引起超敏反应性炎症导致COPD疾病加重尚需进一步了解。但病原菌的感染确实导致了COPD患者机体免疫的异常，这是已经被证实的。

同时，气道、肺实质的慢性炎症是COPD的特征性改变，中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等炎症细胞均参与了COPD的发病过程。中性粒细胞表面的黏附分子在COPD的血液及气道炎症中可能起着重要作用［17］。其活化和聚集是COPD炎症过程中的一个重要环节，通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶、中性粒细胞组织蛋白酶G、中性粒细胞蛋白酶3等引起慢性黏液高分泌状态并破坏肺实质。Leitch等［18］指出中性粒细胞和嗜酸性粒细胞是免疫防御的一种形式，中性粒细胞在免疫防御中是关键的效应细胞。因此，中性粒细胞在COPD患者中的大量聚集活化是机体对病原体入侵后产生的免疫防御反应，但这种免疫防御反应产生的同时，破坏了正常的肺实质，导致病情的进一步加重。而且研究表明，肺泡巨噬细胞在先天与后天免疫中起着重要作用，例如对侵入肺部病原体的防御反应、清除吸入呼吸道的微粒及参与炎性反应［17］。肺泡巨噬细胞主要定位于人体的肺组织与气体接触的表面，是人体呼吸道防御反应的第一道防线。同时他们也是惟一暴露在空气中的巨噬细胞。但有报道认为，肺泡巨噬细胞数目的增多与COPD 的严重程度呈正相关，具体机制不明［19－20］。

众所周知，如果免疫应答表现过于强烈，则在清除抗原的同时，也会造成组织损伤，即发生超敏反应（变态反应）。那么COPD病情的加重是否与超敏反应有关，有待进一步研究。

3 COPD患者的治疗强调提高机体抵抗力

对于COPD患者的治疗，更加强调改善营养、提高机体抵抗力，而良好的睡眠对于提高机体的固有免疫则显得非常重要。有研究表明，TH1细胞比TH2细胞在睡眠周期中增加的要多［21］。被剥夺睡眠的大鼠接种流感疫苗后产生的抗体与正常睡眠的大鼠相比产生的抗体减少，并且对病毒的清除力下降，也更容易增加感染的概率［22］。因此睡眠对于COPD患者来说显得尤为重要。

同时，对于COPD患者来说，出现明显肺气肿症状的人群可表现为体质量明显减轻，这预示着病死率的增加，这个病死率与肺功能的减退程度无关。在COPD患者，体质量减轻与增高的 TNF－α有关，TNF－α可激活核因子κB（NF－κB），抑制骨骼肌蛋白的表达，同时呼吸肌萎缩加重呼吸困难，因此针对COPD患者的肺部康复治疗过程中，骨骼肌和呼吸肌的康复锻炼非常重要，改善营养状况和短期给予合成激素治疗有助于提高肺功能。同时，接种流感疫苗也可减少COPD患者的严重并发症和病死率，但COPD患者需要较高剂量的皮肤内疫苗注射［23］。

有研究认为，适当锻炼对于COPD患者具有抗炎作用。在健康志愿者中IL－6具有抗炎的作用，IL－6可调节免疫应答，在运动过程中白细胞介素呈指数增长，运动后8周则开始减少。而IL－6有增强免疫的功能，从而减少潜在病死率，减轻COPD患者气促症状，提高生活质量。因此对于COPD患者，适量的运动是必要的。

4 研究COPD与免疫异常的临床意义

COPD无论从病因或是疾病的进展、治疗都与人体免疫密切相关，人们已经认识到免疫功能的异常对COPD的病情有着重要的影响，但COPD过程是否存在超敏反应或者COPD是否为自身免疫性疾病尚需进一步探讨，这将为COPD的治疗提供新的、有效的策略。

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