贝那普利和贝尼地平联合治疗糖尿病肾病的临床疗效

韩荣旗，朱春烁，单福军

(中国人民解放军北京军区北戴河疗养院药剂科,河北 秦皇岛 066000)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病引起的严重并发症，是糖尿病重要的微血管病变。临床特征为蛋白尿、渐进性肾功能损害、高血压及水肿、晚期易出现严重的肾衰竭，是糖尿病患者的主要死亡病因。其中，2型糖尿病引起的肾损害日益成为危害国人健康的重要危险因素。DN患者中，40%伴有血压升高[1]，而高血压与DN存在伴发关系，高血压可促进DN的发生，加速肾功能减退；而DN亦可使血压进一步升高，使肾脏损害进一步加深，最终致肾衰竭。尿微量白蛋白的出现能较早显示肾脏损害，不仅是肾损害的标志之一，也是促进肾脏病变进展的独立危险因素[2]。因此，有效控制血压和及早干预尿蛋白，对于控制和逆转DN、延缓或推迟肾衰竭的发生意义重大。本研究旨在探讨贝那普利和贝尼地平联合治疗对DN患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年1月至2013年1月中国人民解放军北京军区北戴河疗养院收治疗的2型糖尿病肾病患者90例，入选标准：均符合2009年美国糖尿病学会关于诊断DN的标准[3]，按Mogensen[4]的DN分型标准诊断为DN Ⅳ期，其中男58例、女32例，年龄40～68(48.6±6.8)岁，病程8～18(10.5±3.8)年，排除其他因素导致的肾脏损害，无严重慢性疾病。本研究已经我院伦理委员会批准，患者知情同意。上述患者依据随机数字表法分为三组：A组30例，男18例、女12例，年龄(46.8±6.8)岁，病程(11.0±5.0)年；B组30例，男19例、女11例，年龄(50.6±6.4)岁，病程(10.5±2.8)年；C组30例，男21例、女9例，年龄(48.4±7.2)岁，病程(10.2±3.6)年。三组患者的性别、年龄、基础血压和病程等基础资料具有均衡性。

1.2治疗方法 三组患者治疗前4周均停服同类降压药，用口服降糖药或皮下注射胰岛素来控制血糖，使空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L。A组予贝那普利(商品名：洛丁新，规格：10 mg*14片/盒，北京诺华制药，批号:X1187)10 mg/d， 早晨1次，口服；B组予贝尼地平(商品名：可力洛，规格：8 mg*7片，日本协和发酵工业株式会社，批号：158AHD)4 mg/d，早晨1次，口服；C组予贝那普利10 mg/d和贝尼地平4 mg/d，早晨1次，口服。每日测血压1次，如4周后血压未降至130/80 mmHg以下(1 mmHg=0.133 kPa)贝那普利增至20 mg/d贝尼地平增至8 mg/d，早晨1次，顿服。疗程为12周。

1.3观察指标 治疗12周后，观察三组治疗前后血压、24 h尿白蛋白、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、K+、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)、FPG的变化，同时记录不良反应事件。

1.3.1治疗前后血压测定 应用袖带水银柱式血压计,取患者坐位测右肱动脉血压。所有患者治疗前3 d停服降压药后及治疗最后3 d测3次血压，于每日上午8～9点测1次血压，连续测3 d，取其平均值作为治疗前基础血压和治疗后血压。

1.3.2肾功能检查 治疗前后分别采集静脉血和留取24 h尿液标本，测定各组治疗前后的BUN、K+、CCr、SCr、FPG及24 h尿蛋白。BUN、CCr、SCr、K+和FPG的测定应用全自动生化分析仪(奥林巴斯AU640)，24 h尿蛋白定量测定采用比色法。

2 结 果

2.1三组患者治疗前后血压和尿蛋白变化的比较 三组患者治疗12周后，收缩压、舒张压较治疗前下降(P<0.01)，24 h尿蛋白较治疗前下降，且C组较单药组下降更显著，差异有统计学意义(P<0.01)(表1)。

表1 三组2型糖尿病肾病患者患者治疗前后血压和尿蛋白变化的比较

组别例数收缩压(mmHg)治疗前治疗后tP舒张压(mmHg)治疗前治疗后tP24 h尿蛋白(g/L)治疗前治疗后tPA组30153.8±12.5134±10.56.6540.00094.5±6.880.6±7.07.8010.0001.21±0.180.69±0.1113.5020.000B组30154.6±11.8133.2±8.97.9300.00095.0±8.878.2±8.47.9300.0001.25±0.180.63±0.2311.6270.000C组30154.6±12.2130.0±10.08.5420.00095.6±7.276.0±6.011.4540.0001.28±0.200.39±0.08ab22.6300.000F0.0431.3930.1563.0631.05931.765P0.9580.2540.8560.0520.3510.000

A组:口服贝尼地平4 mg；B组：口服贝那普利10 mg；C组：口服贝尼地平4 mg和贝那普利10 mg；a：与A组比较，P<0.05；b：与B组比较，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa

2.2三组组治疗前后肾功能及空腹血糖变化的比较 三组加盟者组间和治疗前后的BUN、SCr、CCr、FPG、K+比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 三组2型糖尿病肾病患者治疗前后肾功能及血糖指标变化的比较

组别例数BUN(mmol/L)治疗前治疗后tPSCr(μmol/L)治疗前治疗后tPCCr(mL/min)治疗前治疗后tPA组306.3±1.46.2±1.50.2670.79090.6±11.886.7±11.21.3130.19473.2±11.270.6±11.80.8750.385B组306.2±1.66.0±1.50.4990.61987.6±13.282.8±12.51.4460.15374.9±12.271.6±10.81.1090.271C组306.4±1.76.0±1.60.9990.32288.5±10.681.4±12.61.3620.12274.2±12.468.8±12.31.6930.096F0.1220.1700.5011.5410.4450.153P0.8860.8440.6080.2200.6420.858组别K+(mmol/L)治疗前治疗后tPFPG(mmol/L)治疗前治疗后tPA组3.7±0.63.8±0.40.7600.4516.8±0.76.6±0.41.3590.179B组3.6±0.43.7±0.31.0950.2786.7±0.56.5±0.41.7110.092C组3.6±0.33.8±0.51.0380.3046.7±0.46.4±0.52.3240.024F0.4929.3100.3031.579P0.6130.5760.7390.212

A组:口服贝尼地平4 mg；B组：口服贝那普利10 mg；C组：口服贝尼地平4 mg和贝那普利10 mg；BUN:血尿素氮；SCr:血清肌酐；CCr:肌酐清除率；FPG:空腹血糖

2.3三组不良反应发生情况比较 A组的不良反应发生率为13.3%(4/30)，B组为16.6%(5/30)，C组为10%(3/30)，三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.577,P=0.749)(表3)。

表3 三组不良反应发生情况

A组:口服贝尼地平4 mg；B组：口服贝那普利10 mg；C组：口服贝尼地平4 mg和贝那普利10 mg

3 讨 论

DN Ⅳ期为病情进展期，属不可逆；临床特征是大量白蛋白尿(每日>3.5 g)或尿蛋白总量>0.5 g/24 h，可伴有高血压、水肿等症状；控制好血压和降低尿蛋白，能非常有效地减少DN患者大血管和微血管并发症的发生，推迟或延缓DN向Ⅴ期的发展，有非常重要的临床意义。

贝那普利为长效的血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂，它通过抑制血管紧张素转化酶，使血管紧张素Ⅱ生成降低而发挥降压作用；通过选择性的扩张肾小球动脉、尤其是出球小动脉，降低肾小球囊内压，降低滤过分数和改善肾小球滤过膜的通透性来减少蛋白尿的排泄，保护肾脏。2010年指南指出[5]：血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂既有降压、又有降低蛋白尿的作用，且有改善糖、脂质代谢上的好处。因此，对于DN患者、高血压伴慢性肾脏疾病患者、尤其有蛋白尿患者，应作为首选。贝尼地平是新型长效钙离子拮抗剂，对三种钙通道(L、N和T型)都具有较高的结合率，对钙通道中的T型钙通道具有独特的阻滞作用[6]。T型通道在肾小球出球小动脉占主要地位，贝尼地平可以扩张出球小动脉，减轻内压,减少尿蛋白的排泄，保护肾脏[7]。贝尼地平对糖、脂代谢无明显影响[8]，可有效抑制高血压肾病患者和DN患者肾功能损害的进展。

本研究中，贝那普利、贝尼地平虽降压机制不同，但长期单用或联用都能平稳持久降低血压，有效减少尿蛋白，与治疗前相比，三组在降压和降低尿蛋白排泄的幅度上差异均有统计学意义，联合组降低血压和降低尿蛋白排泄的幅度优于单药组，差异有统计学意义(P<0.01)，说明两药联合在降压和减少尿蛋白方面效果更好。其原因可能为[9]:两药均可选择性的扩张肾小球出球小动脉，减轻肾小球囊内压力减轻肾血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率，降低肾小球跨膜压力，减少肾小球基膜硫酸类肝素的合成，降低大分子物质的通透性，而减少尿蛋白。其次贝那普利对血流动力学和非血流动力学产生的效应、贝尼地平的非动力学效应及其他因素所致药理作用的相加都可能在降压、降蛋白和肾脏保护上产生协同作用[10-11]；贝尼地平起效迅速而强力的作用还能弥补贝那普利的作用温和、起效慢的特点，合用可起到取长补短，增加效果的作用。在BUN、SCr、CCr、K+和FPG方面三组治疗前后及组间比较，差异均无统计学意义，说明两药联用在治疗DN上是安全、有效的。在不良反应上，A组不良反应发生率为13.3%，B组为16.6%，C组为10%，联用后的不良反应少，其机制可能为：钙离子拮抗剂常见踝部水肿可被血管紧张素转换酶抑制剂消除，此外，血管紧张素转换酶抑制剂也可阻断钙离子拮抗剂所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。

综上所述，联合应用贝那普利、贝尼地平治疗DN，可平稳持久地降压、更有效的减少尿蛋白的排出和肾脏保护作用，值得临床推广应用。

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