在真实世界中观察对比剂的临床安全性

凌寒

当前，随着血管造影和介入手术（PCI）新技术的快速发展，其适应证也在不断地扩展，PCI量随之呈几何级数增长。与此同时，PCI技术应用中不可或缺的对比剂使用也随之同步增长，特别是在一些复杂介入手术中，往往需要大剂量、反复多次使用对比剂。另外，目前我国心血管病介入诊疗中广泛应用的非离子型等渗对比剂碘克沙醇，己于2009年被纳入国家医保目录，预期将来会更广泛地使用。因此，对比剂的临床使用安全性也越来越受到重视。在此背景下，现任同济大学附属上海第十人民医院心脏中心主任兼心内科主任、大内科主任、内科学教研室主任的徐亚伟教授牵头在我国开展了一项全球规模最大的等渗对比剂碘克沙醇的监测研究临床试验。

2014年1月6日上午，徐亚伟教授在北京详细解读了这项以“立足真实世界，探寻循证依据”为宗旨的大规模试验情况……

对比剂领域缺少

中国人群的安全性数据

徐亚伟教授在回顾对比剂应用于临床的发展过程时介绍说，自1895年发现X射线以后，对比剂也经历了100余年的发展历程——从1928年苯酸钠盐用于静脉肾盂造影开始，对比剂应用于临床，如今已经历了大约80年的历史。

徐亚伟教授接着说：“20世纪50年代，首个离子型碘对比剂三甲苯-泛影酸凭借其毒性低、浓度高的特点，开始广泛应用于泌尿系统造影。这算是迎来了现代对比剂的第一个突破性发展。目前仍在使用的各种离子型对比剂几乎都是由它衍生出来的。但令人遗憾的是，离子型对比剂的副反应发生率相对高，肾脏耐受性差。20世纪60年代末出现了非离子型单体对比剂甲泛葡胺——这是第一代非离子型对比剂，也是现代对比剂发展史上的第二个突破性进展。它的渗透压低，耐受性较离子型对比剂有了明显提高，但性能不稳定。1971年，首个第二代非离子型单体对比剂——碘帕醇面世。作为第二代非离子型低渗对比剂的代表，碘帕醇以其肾毒性低、性能稳定、副反应少等优势，迅速取代离子型对比剂应用于CT增强检查、心血管造影检查和PCI手术。20世纪70年代中期至80年代，碘普罗胺、碘海醇等低渗对比剂相继问世，并广泛应用于介入诊疗中，这标志着对比剂发展史上的第三次突破。随后，GE公司又推出了非离子型等渗二聚体对比剂——碘克沙醇，其渗透压更低。需要说明的是，非离子型碘对比剂不与血浆蛋白发生结合，而是通过血流快速分布于身体各部位，并几乎全部在24小时内通过尿液排泄……”

徐亚伟教授说，目前临床面临的情况是，血管造影和PCI新技术近些年得到快速发展，其适应证也在不断扩展，介入手术量随之呈现几何级数增长。与此同时，PCI技术应用中不可或缺的造影剂使用也随之同步增长，特别是在一些复杂介入手术中，往往需要大剂量、反复多次使用造影剂。

“一般而言，造影剂根据其渗透压的不同可分为高渗、低渗和等渗造影剂三大类。目前临床上广泛使用的是以碘克沙醇为代表的等渗造影剂。”徐亚伟教授进一步介绍说，2001年，碘克沙醇被中国国家食品药品监督管理局批准在临床使用，但既往在中国进行的一项Ⅲ期研究样本量较小——那项研究共涉及120例患者，其中碘克沙醇组60例，对照组60例，并且对延迟发生的不良反应未进行深入研究。而在2010年，德国曾对9515例CT血管造影使用碘克沙醇的患者的急性不良反应率进行调查，结果发现，其急性不良反应率达到0.75%；更重要的是，目前我国心血管病介入诊疗中广泛应用的非离子型等渗对比剂碘克沙醇，己于2009年被纳入国家医保目录，这意味着碘克沙醇将来会在临床上更广泛地得到使用。”

徐亚伟教授加重语气说：“在这样的背景下，鉴于我们缺少中国人群的安全性数据、特别是延迟发生的药物不良反应方面的数据，所以我们有必要开展一个大规模的研究，进而收集中国人群使用该产品上市后的安全性数据。上市后的监测研究是在临床实际使用情况下，从大样本、非选择性人群中进一步获得药物安全性和耐受性数据的有效方法。在真实世界中观察碘克沙醇的安全性，在指导医师进行临床实践的同时，以期达到更好地保护患者的目的。这就是我们开展大规模的中国患者使用碘克沙醇检测研究的初衷……”

两万余患者入选的

全球最大规模临床检测

徐亚伟教授还认为：“客观地说，目前关于心血管介入病人CIN发生率和对比剂种类的相关比较研究已经开展了较多，且主要集中于非离子型低渗对比剂与非离子型等渗对比剂两者之间的比较，但具有共同的局限性——每项研究的入组例数相对有限。其中，2003年发表的NEPHRIC研究入选了129例患者；2007年6月公布的CARE研究入选了414例患者；ACC2008公布的CONTRAST研究入选了324例患者；之前最大规模的临床试验是德国一项入组9515例患者的研究。但需要强调的是，这些研究提示术者，无论选择等渗或者低渗对比剂，术前对患者进行危险分层，术中减少造影剂的使用量和围术期的充分水化对于预防CIN，均显得十分重要；而且，这些预防工作也是最基本的安全措施。同时，国外的多项双盲、随机、与其他造影剂对比的研究已经评估了碘克沙醇的安全性，使用碘克沙醇出现的中度至重度不适感明显低于碘海醇、碘克酸、碘普罗胺和碘帕醇。相比碘美普尔和碘海醇，碘克沙醇引起的注射部位疼痛和热感更低。所以，通过上述学科研究结果也可以看出，我们迫切需要一个大规模多中心的临床研究来进一步证实碘克沙醇的安全性，同时对其可能出现的不良反应及应对措施进行更深入的研究。”

据记者掌握的资料显示，碘克沙醇作为一种新型的非离子型、等渗的双体含碘造影剂，各种临床应用浓度的碘克沙醇即用型溶液在加入电解质后均与血液等渗。因为等渗，所以对血流动力学和电生理的影响较小，注入血液后不会引起血浆渗透压的改变，使局部细胞内外和血管内外发生液体转移的可能性减小，从而减小细胞形态改变和血管舒缩改变，减轻了患者的不适和不良反应。对此，徐亚伟教授也介绍说，国外进行的一项对比研究显示，碘克沙醇所致的注射部位疼痛和发热感明显少于低渗造影剂碘美普尔；另两项国外研究还表明，碘克沙醇可明显降低已有肾损害和糖尿病高危患者发生造影剂肾病的危险性。endprint

同时，鉴于对比剂主要用于诊断而不是治疗，所以与治疗性药物相比，它们的安全性界值需要更高，安全性特征也需要更好。因此，通过大样本、非选择性的上市后监测使用碘克沙醇的患者群，有助于全面获得其在临床应用中的安全性资料。

为此，在徐亚伟教授和吕滨教授的协同组织下，在95个研究中心共入组了20185例患者使用研究药物碘克沙醇，观察其临床安全性，成为目前全球最大规模的对比剂相关临床研究。此外，在这项研究过程中，失访的患者极少，仅为0.08%。资料表明，这是该领域迄今为止规模最大的临床研究项目。

作为“20185位中国患者使用碘克沙醇的前瞻性研究”的牵头专家，徐亚伟教授进一步介绍说，这项全球最大的临床研究为描述性临床试验，共有国内19个省市95家研究中心参与。研究自2011年7月正式启动，2012年10月试验结束。是一项前瞻性、非干预、多中心、开放设计临床试验。研究的主要目的是分析各种适应证——包括冠脉CT血管造影（CCTA）/CT增强（CECT）、介入放射（IR）、采用或不采用经皮冠脉介入术（PCI）的冠脉造影（CAG）的中国人群使用碘克沙醇的药物不良反应。评估碘克沙醇用于中国人群中的安全性特征，该研究的设计是入组2万名患者。基于这一样本量，可以发现发生率为1.5/10000的罕见的药物不良反应（ADR）。这项研究的次要目的有两个方面：一是评估急性发生和延迟发生药物不良反应的潜在风险因素；二是评价碘克沙醇给药后的患者不适感——注射部位疼痛、热感或冷感。

徐亚伟教授强调，这项临床试验数据管理和统计学分析，严格遵循了临床研究的GCP指导原则。

碘克沙醇在中国人群中

安全性和耐受性较好

据徐亚伟教授介绍，由他牵头的这项涉及95个医学中心、20185例中国患者使用等渗对比剂碘克沙醇的上市后监测研究临床试验研究结果显示，使用碘克沙醇后的不良反应患者总发生率为1.52%，其中急性不良反应患者总发生率为0.58%，最常见的为胃肠系统疾病，发生率为0.22%，包括恶心、呕吐等；延迟不良反应患者总发生率为0.97%，最常见于皮肤及皮下组织类疾病，发生率为0.68%，包括皮疹、荨麻疹等；严重不良反应发生率为0.01%——1例是PCI术中出现过敏性休克，另1例是急性变态反应并发冠脉痉挛；无与碘克沙醇相关的死亡病例报道。从检查类型来看，不良反应最多见于冠脉CT血管造影，增强占3.18%；其次为CT造影，占2.15%。多因素回归分析显示，患者不良反应发生率与女性、静脉使用对比剂、体重≥80 kg、年龄小于65岁、注射造影剂流速、患者有既往发生对比剂反应史高度相关。碘克沙醇给药后的患者不适感为：94.8%的病人不适感为无或轻度。

徐亚伟教授继续介绍说：“在该研究风险因素的分析中，我们得出的结果是：既往发生过对比剂反应的患者以及低年龄组的患者不良反应发生率较高，这与国外的风险因素相关分析一致。但在该研究中，有高血压的患者，其不良反应发生率低于无此风险因素的患者，但国外的研究中未提示这一结果。”

在进行冠脉CT血管造影/CT 增强检查中，不良反应发生率明显高于其他检查类型。静脉穿刺状态“差”的患者不良反应发生率也高于“适中”的患者，研究中虽出现穿刺状态“好”的患者不良反应发生率高于“适中”的患者，但两组发生率之间比较无差异。静脉穿刺患者的不良反应总发生率明显高于动脉穿刺患者的不良反应总发生率。同时研究结果还显示，不同给药剂量组间不良反应发生率均无明显差异。

此外，这项研究结果也显示了对碘克沙醇进行预热的患者，其不良反应发生率高于未预热的患者。碘类造影剂使用前进行预热至体温（37℃）水平，能降低造影剂的黏度，而且在静脉注射使用中能减少不良事件的发生率和加快造影剂输入静脉的速度。一项行CT检查的造影剂研究结果显示，在静脉内注射碘帕醇300的患者中，当注射流速小于6 ml/s时，造影剂是否预热（加热至37℃）与不良事件的发生率无明显相关性；在静脉内注射较为黏性的碘帕醇370患者中，未预热组出现了高于预热组近3倍的渗出液情况，同时还发生了较多的不良事件。

徐亚伟教授更详细地介绍说，在这项研究的亚组分析中有3种情况，第一是动/静脉穿刺状态为“好”的患者，静脉穿刺患者不良反应的发生率明显高于动脉穿刺患者；第二是进行自动高压注射碘克沙醇的患者不良反应发生率也显著高于手工注射的患者；第三是多数患者使用碘克沙醇后无疼痛和热、冷的不适感，且具有不适感的患者均以轻度为主，这可能与碘克沙醇的等渗特点有关。同时他们还发现，动/静脉穿刺状态与疼痛感、热感、冷感和整体不适感的发生率有明显的相关性，研究显示穿刺状态“好”的患者发生率最低，穿刺状态“差”的患者发生率最高，这与国外已报道的造影剂研究结果相似。研究药物碘克沙醇在使用前进行预热的患者中，除注射部位冷感外，疼痛感、热感和整体不适感的发生率均高于未预热的患者。在这项研究中，进行自动高压注射碘克沙醇的患者较多，结果显示手动注射碘克沙醇的患者疼痛感和冷感的发生率均高于自动高压注射碘克沙醇的患者，而热感则相反。

徐亚伟教授最后总结说：“秉持了‘在真实世界中观察对比剂的临床安全性的这项全球最大的碘克沙醇安全性临床研究表明，等渗对比剂碘克沙醇在中国人群中是一种安全性和耐受性好的对比剂。而且这项研究也使碘克沙醇的安全性再次得到了证实。同时，研究还明确了哪些患者是发生不良反应事件的高危人群，哪些措施可以减少不良反应事件的发生。更为重要的是，这项临床试验入组人群为常规进行各项需要对比剂注射的患者，同时患者来自95个不同的中心，这也保证了这项试验应用于临床的适用性、可靠性极高，而发生偏倚的可能性降至了最低。因此，该试验结果对指导临床工作者从选择性使用碘克沙醇转变为常规使用碘克沙醇提供了依据……”

专家简介

徐亚伟，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师，美国心脏病学院院士（FACC），现任同济大学附属第十人民医院心脏中心主任兼心内科主任、大内科主任、内科学教研室主任。担任中华医学会内科学分会常委、中华医学会心电生理与起搏分会委员、中国医师协会心血管内科分会常委、中国心律学会常委、卫生部海峡两岸医疗技术交流委员会心血管专委会副主任委员、中国老年学学会心脑血管病专业委员会副主任委员、中国老年保健协会心血管专业委员会副主任委员，系多家专业学术期刊的副主编、编委，国家自然科学基金和上海自然科学基金评审专家等。多次获上海市医学科技奖及上海市科技进步奖，是上海市劳动模范。近年来共承担国家及省部级基金，国家自然科学基金、科技部支撑计划、上海市重大项目等总额逾千万元。作为PI主持VIS PMS、TOTAL、VIVE等大型国际、国内多中心临床试验，其中VIS PMS试验为2003年发布的全球最大规模的多中心临床试验。主编4部专著，近3年来发表文章120余篇，其中以第一作者及通讯作者发表SCI文章54篇，累计影响因子200分以上，其中单篇影响因子最高达30.026。endprint