慢性肾功能不全患者高磷血症的治疗进展

魏青，汤日宁，刘必成

(东南大学附属中大医院 肾病研究所，江苏 南京 210009)

高磷血症是慢性肾功能不全(CKD)的特征之一。在CKD早期，机体主要通过1，25- 二羟维生素D3、骨化三醇、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、纤维生长因子- 23(FGF- 23)等调节维持血磷在正常水平。当体内磷水平升高时，骨化三醇和1，25- 二羟维生素D3减少，PTH、FGF- 23增多，抑制肾脏及胃肠道对磷的吸收，维持血磷在正常水平。随着肾功能的恶化，血磷平衡机制被打破，导致高磷血症、血管钙化和心功能下降等。血磷浓度的上升及骨化三醇的减少不断刺激甲状旁腺分泌PTH，导致甲状旁腺功能亢进，进而使骨组织释放大量的磷，又加重高磷血症[1]。因此，控制高磷血症在CKD防治中具有十分重要的地位。作者对近年有关CKD高磷血症治疗的研究进展作一综述。

1 高磷血症的危害

血磷水平与CKD患者的死亡率密切相关。Floege等[2]对7 970名维持性血液透析患者进行回顾性分析后发现：血磷水平与死亡率呈U型曲线关系，即血磷浓度在1.13～1.78 mmol·L-1之间时患者的死亡率最低，高于或低于此范围，则死亡率显著增加。高磷血症是透析前CKD患者肾功能进一步下降的危险因素，血磷增高可导致钙磷沉积在肾小管和肾间质，进而使肾小管萎缩、扩张和肾间质水肿、纤维化[3]。高磷血症还是CKD患者发生心血管疾病的独立危险因素。研究表明，高血磷通过促进平滑肌细胞骨样化及血管钙化、调节多种基因表达、促进内皮炎症和活性氧的产生、抑制血管生成以及增加体内PTH和FGF- 23的水平损伤心血管系统[4- 5]。甲状旁腺功能亢进是高磷血症另一主要并发症。高血磷通过减少Ca2+水平、增加FGF- 23促进PTH的合成和甲状旁腺增生。钙磷代谢紊乱及异常PTH和维生素D水平共同参与CKD患者的矿物质和骨代谢紊乱[1]。此外，高血磷导致炎症反应及细胞凋亡，造成广泛的组织损伤，加速机体衰老过程[6]。

2 高磷血症的治疗策略

由于高磷血症所带来上述严重后果，中华肾脏病学会发布的CKD- MBD诊疗指南提出，建议将CKD3～5期患者的血磷维持在正常范围；对于血透患者，建议将血磷控制在1.13～1.78 mmol·L-1。控制CKD患者血磷水平的措施包括饮食干预、透析清除、使用磷结合剂等。

2.1 饮食控制

饮食干预是控制高磷血症的第一步。磷摄入量在4～30 mg·kg-1·d-1的范围内，磷的摄入与血磷水平成正比[7]。食物中的蛋白质含有大量磷，蛋白质对血磷水平的影响取决于它们的磷总量和生物利用率。动物蛋白中的有机磷在肠道经羟化作用容易被吸收，而植物蛋白中的的磷大部分以肌醇六磷酸盐的形式存在，不易被吸收。此外，食品添加剂中含有大量无机磷，几乎能完全被肠道吸收[8]。因此，高磷血症CKD患者应选择磷/蛋白比值低和磷吸收率低的饮食，同时限制含磷酸盐添加剂食物的摄入。

2.2 透析清除

透析是清除磷的有效途径。透析患者每周滞留在体内的磷约为5 000 mg。1周3次规律血液透析能清除1 800 mg至3 600 mg磷。腹膜透析每周能清除2 100 mg至2 520 mg磷。延长透析时间、增加透析次数有助于体内磷的清除[1]。一项涉及245名透析患者的随机对照试验[9]结果表明，与标准透析方案(每周3次)相比，每周6次(每次1.5～2.75 h)血液透析患者的平均血磷水平降低了0.46 mg·dl-1。另一项临床研究[10]将87名透析患者随机分为长时血液透析组(每周6次，每次6～8 h)和常规血液透析组，随访12个月后发现，与后组相比，前组血磷水平平均下降1.24 mg·dl-1。这些研究结果提示，血液净化可以有效清除磷潴留，其效果与透析时间、方式、频率等密切相关。

2.3 磷结合剂应用

虽然饮食控制和透析有助于清除体内过多的磷，但受患者的经济情况、耐受性、依从性等诸多因素限制，上述处理难以将血磷控制在正常范围内。近90% CKD患者需口服磷结合剂治疗。首先被用于临床的是含铝磷结合剂，但长期使用可导致透析相关性脑病、骨软化病和小细胞低色素性贫血。含镁磷结合剂的作用弱于含铝磷结合剂，会导致高镁血症、高钾血症、胃肠道功能紊乱等。含钙的磷结合剂是目前使用最广泛的磷结合剂，但使用过多会导致高钙血症和动力缺失性骨病和异位钙化等[8]。

近年来，一些新型不含钙的磷结合剂不断问世，业已显示良好的降磷效果，且副作用较小。一项涉及11个随机对照试验(4 622名患者)的荟萃分析表明，与使用含钙磷结合剂相比，使用不含钙磷结合剂患者的全因死亡率降低了22%[11]。不含钙磷结合剂主要包括司维拉姆、碳酸镧、考来替兰、含铁结合剂等。

2.3.1 司维拉姆 司维拉姆是一种阳离子聚合物，包括盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆。它们主要在小肠发挥作用，pH 6～7时降磷效果最佳。研究表明，司维拉姆能有效纠正高磷血症，并且每日剂量在2.4 g至9.6 g范围内是安全有效的[12]。研究还发现，司维拉姆能改善脂代谢紊乱、减轻血管钙化，且两者间可能存在相关性。CARE- 2试验[13]对此给出了有力的证据，该实验对203名口服他汀类药物将胆固醇水平控制在70 mg·dl-1以下的血透患者进行研究后发现，醋酸钙组与司维拉姆组的冠状动脉钙化程度无明显差异，说明司维拉姆减轻血管钙化的作用可能与其降低胆固醇的作用有关。此外，司维拉姆还能通过减少内皮对终末化糖基产物、细菌毒素和血清胆汁酸的吸收，降低超敏C反应蛋白、白介素- 6水平，减轻炎症和减少氧自由基的形成，阻止内皮功能紊乱[14]。司维拉姆还能降低血FGF- 23水平，因此，有学者提出司维拉姆可能存在改善左心功能的作用。Maizel等[15]研究发现，司维拉姆能改善尿毒症小鼠主动脉僵硬度，并能阻止左心室肥厚进一步发展，但此作用与血FGF- 23的减少无关，与血磷降低有关。Chue等[16]对109名CKD3期患者的研究并未发现司维拉姆能改善左心功能、左心室肥厚及主动脉僵硬度。因此，需要更多动物模型研究及临床实验以明确司维拉姆对心脏功能的影响。关于司维拉姆能否降低患者的死亡率存在争议。一项涉及466名血透患者的随机对照研究[13]表明，与碳酸钙相比，使用司维拉姆患者心律失常的死亡率较低。然而，最近一项包括35 251名老年血透患者的研究[17]表明，醋酸钙组与司维拉姆组的死亡风险相同。关于司维拉姆对死亡率的影响还需要更多大规模、多中心的研究提供证据。司维拉姆的作用主要为便秘等胃肠道反应。此外，盐酸司维拉姆在结合磷的过程中会解离出氯离子、消耗碳酸氢根离子，引起代谢性酸中毒[17]。而碳酸司维拉姆则能避免上述副作用。

2.3.2 碳酸镧 碳酸镧是一种新型、高效、安全的磷结合剂。目前其在不含钙磷结合剂中降磷效果最好。Mrtin等[18]随机对照研究了18名健康志愿者后发现，1 000 mg碳酸镧能够减少45%的磷吸收，而2 400 mg碳酸司维拉姆仅能够减少21%的磷吸收。此外，碳酸镧能改善血管钙化。Ciceri等[4]对小鼠模型的研究发现，碳酸镧通过其三价阳离子结合钙离子敏感通道，并阻止高磷诱导的平滑肌细胞中α- 肌动蛋白、SM22α、Axl表达的下调和BMP- 2和MGP表达的上调，减少骨粘连蛋白的产生，阻止钙在血管平滑肌内沉积，抑制血管平滑肌细胞骨样化。Che等[19]对高磷诱导动脉中膜钙化的小鼠模型进行研究后发现，碳酸镧能通过下调成骨细胞相关基因(Runx2， Osteocalcin)、降低RANKL/OPG比率改善中膜钙化。Toussaint等[20]的30例血透患者进行随机对照研究结果表明，碳酸镧能显著减轻主动脉及冠状动脉钙化。Malluche等[21]对65例血透患者进行随机对照研究后发现，2年后碳酸钙组出现骨更新率下降的患者占72%(29%进展为无力性骨病)，而碳酸镧组为40%(26%进展为无力性骨病)。因此，碳酸镧比碳酸钙引起骨更新率降低的风险小。最近，Fumoto等[22]研究发现，碳酸镧能激活小鼠胫骨干骨内膜表面的成骨细胞，增加骨密度。因此，碳酸镧对无力性骨病可能有潜在的治疗作用。此外，碳酸镧安全性高，副作用少。Dellanna等[23]对698名口服碳酸镧的血透患者进行分析后发现，仅14名(2.4%)患者发生了与碳酸镧相关的不良反应，主要为呕吐、腹泻等胃肠道症状；并且金属镧的生物利用度仅为0.002%，不在组织器官中沉积，生物毒性很小。尽管动物实验表明镧对于肝脏、骨骼、神经系统有毒性作用，但在CKD患者中未发现此类毒副作用[24]。

2.3.3 考来替兰 考来替兰是一种能结合肠道中磷和胆酸的阴离子树脂。一项关于血透患者的临床研究[25]表明，考来替兰与司维拉姆的降磷、降胆固醇效果相同。另一项临床研究表明，相比安慰剂组，考来替兰组用药16周后，血磷平均降低0.43 mmol·L-1，且低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和血尿酸水平显著降低。因此，使用考来替兰可有效降低血磷，并减轻动脉粥样硬化、防止CKD患者肾功能进一步下降。但其长期的耐受性和安全性还需进一步研究。

2.3.4 含铁结合剂 JTT- 751、PA21为含铁结合剂。它们的降磷作用呈剂量依赖性，两者均不会导致异位钙化，并能改善甲状旁腺功能亢进。临床研究表明，JTT- 751、PA21与司维拉姆有着相似的降磷效果，均能纠正体内不正常的钙和PTH水平。并且JTT- 751能使患者血清铁和转铁蛋白饱和度能维持在较高水平，有助于纠正CKD患者的贫血状态，而PA21对体内铁代谢则无明显影响[26- 27]。

2.4 其他药物

2.4.1 西那卡塞 西那卡塞是第一代钙离子受体激动剂。它能降低维生素D对血磷水平的影响，并能有效降低患者的PTH、血钙、血磷、钙磷乘积，调整体内矿物质代谢紊乱。动物研究表明，与对照组相比，西那卡塞可以减轻尿毒症大鼠心脏和血管壁的钙化，延长存活时间[28]。ADVANCE[29]研究小组试验发现，1年后西纳卡塞组冠状动脉钙化评分增加24%，而对照组则增加31%。两组中该评分超过基线15%患者的比例也有很大差异，分别为37%和58%；并且西纳卡塞组患者主动脉瓣钙化评分也明显低于对照组。此外，最新研究发现，西那卡塞可显著减少体内FGF- 23，改善心室重构，并能通过抑制PTH导致的上皮间叶细胞转分化减轻心肌纤维化[30]。虽然西那卡塞对改善矿物质代谢紊乱、心血管钙化等有较确切的作用，但其对生存率的影响仍不确定。Block等[31]对19 000例透析患者的研究表明，西那卡塞组患者的死亡率较对照组下降24%。而另一项涉及3 883名血透患者的随机对照研究[32]则表明，西那卡塞组与安慰剂组的死亡风险和心血管事件的发生率无明显差异。出现这种不同结果的原因仍需进一步研究。

2.4.2 烟酸及其代谢物 烟酸及其代谢物烟酰胺主要通过下调NPT2b的表达来减少肠道吸收磷。Sam-pathkumar等[33]对34名血透患者进行临床研究后发现，使用烟酸8周后，患者血磷水平由(7.7±1.5) mg·dl-1降至(5.6±1.0) mg·dl-1。一项涉及261名CKD3期患者的随机对照试验[34]表明，使用烟酰胺24周后，服药组血磷水平比安慰剂组平均降低0.4 mg·dl-1。此类药物还能降低胆固醇水平，改善脂代谢紊乱。

2.4.3 壳聚糖 壳聚糖能结合唾液中的磷，减少磷的摄入和吸收。Savica等[35]对13名透析患者进行研究后发现，这些患者在两周内每日咀嚼含壳聚糖的口香糖两次，其血磷水平比基线水平降低31%。壳聚糖配合肠道磷结合剂使用有助于控制高磷血症。

3 小 结

高磷血症在CKD患者中普遍存在，可增加CKD患者心血管事件发生率和死亡率，导致肾功能恶化，继发性甲状旁腺功能亢进和代谢性骨病等。因此，控制血磷对CKD患者来说十分必要。目前，控制血磷的主要措施有：饮食干预、加强透析、合理使用磷结合剂等药物。新型磷结合剂不仅能有效控制血磷，还能改善高磷血症的并发症。西那卡塞在改善患者甲状旁腺功能亢进、钙磷代谢紊乱、血管钙化等方面有着特殊的作用。深入了解高磷血症所带来的危害，以及开发更加有效、安全、经济、使用方便的新药物，提高患者的耐受性和依从性是未来研究的重点。

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