多发性硬化认知障碍的发病机制及其治疗进展

孙君君 ，任庆国

(1.东南大学附属中大医院 神经科，江苏 南京 210009; 2.东南大学医学院神经精神医学研究所， 江苏 南京 210009)

多发性硬化是一种常见的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，患者主要表现为视觉障碍(视神经病变)、肢体无力、平衡失调、感觉异常、认知和精神异常。在过去的二十多年里，人们已经认识到认知障碍是多发性硬化的重要症状之一。据调查，多发性硬化患者认知障碍的发生率高达43%～70%[1]，表现为持续注意力、信息处理效率、执行功能、长期记忆等各方面受损。2006年Benedict对291位多发性硬化患者进行了神经心理评估调查，结果显示，信息处理效率降低和长期记忆(视觉学习记忆)障碍的发生率更高，分别为51.9%和54.3%[2]。多发性硬化早期就可出现认知障碍，并且在整个病程持续存在。Amato随访调查了50例早发性多发性硬化患者，首次评估发现，患者注意力、语言记忆和抽象推理障碍，4.5年的随访发现，患者进一步出现语言流利性和理解力下降，10年的随访发现，患者又出现空间记忆障碍[3]。可见随病程进展，多发性硬化患者的认知障碍逐渐恶化。最近Glanz对90例多发性硬化患者进行的5年随访研究结果显示，他们的工作记忆和长期记忆(视空间记忆)随时间推移逐渐恶化[4]。由此可见，多发性硬化认知障碍的特点是发生率高、全面受累、持续存在、进行性恶化。但到目前为止其内在的发病机制尚未完全阐明，治疗手段有限，疗效欠佳，因此成为亟待解决的临床问题。

1 多发性硬化认知障碍的表现及其内在机制

1.1 长期记忆障碍

长期记忆是指学习新的知识，并且在一段时间后能够回忆起所学知识的能力。长期记忆障碍是多发性硬化患者最常见的认知障碍，其发生率高达40%～65%[5]。早期的研究认为，多发性硬化患者的长期记忆障碍可能与记忆提取困难有关。而Deluca认为，多发性硬化患者记忆障碍是由学习困难导致的[6]。为了达到既定的学习目标，患者需要重复更多次地学习，而他们对所学信息的回忆和再认与正常人水平是相当的。该研究提示记忆编码功能的损害也是长期记忆障碍的原因。进一步对多发性硬化患者记忆的编码和提取进行的系统分析，Thornton[7]和Fink[8]等针对不同的记忆内容(背景记忆和语言记忆)的研究均发现,患者编码和提取过程均存在困难，此外，还发现编码障碍同时影响信息的有效提取。Fink通过对弥散张量成像特征值与记忆评估的回归分析进一步发现，多发性硬化患者编码障碍主要与右侧弓形纤维的脱髓鞘损伤有关，而弓形纤维正是前额叶和颞叶(语言记忆编码相关的重要脑区)的联络纤维。利用DTI技术，最新的研究更加深入全面地探讨了长期记忆与白质完整性之间的关系，进一步确认长期记忆障碍是由脑区间联络纤维(胼胝体、弓形纤维、上纵纤维、下纵纤维、穹窿、扣带等)完整性破坏引起的[9]。由此可见，多发性硬化患者记忆编码和提取异常共同导致长期记忆障碍，脑区联络纤维髓鞘破坏可能是主要病理机制之一。

1.2 信息处理效率下降

信息处理效率包括大脑短期内保存和利用信息的能力(工作记忆)以及信息处理速度两方面。研究显示，工作记忆障碍在多发性硬化的早期就可以出现[10]，并且贯穿于整个病程[10]。2012年一项研究调查了多发性硬化患者的空间工作记忆，结果显示患者工作记忆障碍可能与信息的编码困难有关，而信息的保存和提取是正常的[11]。信息处理速度是影响信息处理效率的重要方面，2004年DeLuca同时调查了多发性硬化患者的工作记忆和信息处理速度，结果显示信息处理速度减慢较工作记忆障碍更常见[12]。许多研究已经证实信息处理速度减慢是多发性硬化患者最常见的认知损害之一，常与其他认知障碍同时存在[12- 14]。2007年Bergendal等对31例多发性硬化患者进行了8年的随访研究，结果显示信息处理速度随着时间的延长逐渐减慢，其中原发进展型恶化更为明显；同时该研究也完成了多维度认知功能的随访评估，发现信息处理速度的减慢可以预测患者远期整体认知功能的下降[14]。此外，信息处理速度与工作记忆两者之间也存在一定的关联。Lengenfelder等研究发现，患者要达到与正常人相当的工作记忆水平，需要更多处理信息的时间[15]；Parmenter等研究发现，患者在需要更强的工作记忆的任务中，表现出更显著的处理速度减慢和工作记忆障碍[16]。可见，患者在执行任务过程中，工作记忆和信息处理速度是相互影响的。2009年，Dineen等研究发现,左侧后扣带回纤维束完整性破坏可能与信息处理速度减慢和工作记忆障碍有关[9]。最近有研究进一步证实，信息处理效率下降还可能与胼胝体、丘脑后放射、矢状层等纤维束完整性破坏有关[17]。

1.3 注意力障碍

注意力是指人选择性地集中于环境的某个方面而忽视其他方面的认知过程。多达25%的患者存在注意力障碍，尤其是选择性注意力和分散注意力障碍[18-19]。2005年McCarthy等调查了多发性硬化患者的持续注意力和分散注意力，结果显示患者同时存在持续注意力和分散注意力障碍，而分散注意力损伤更严重[20]。1996年Coolidge等调查了多发性硬化患者语言记忆能力，发现患者在干扰条件下记忆障碍重于无干扰时[21]。该研究提示注意力障碍影响患者的学习记忆。Gmeindl等进一步研究发现，注意力障碍主要影响患者记忆编码过程，从而影响了患者的长期记忆[11]。可见，完好的注意力有助于其他认知功能的执行。而对多发性硬化患者进行的影像学研究结果显示，持续注意力和工作记忆障碍与纤维束(包括右侧丘脑后放射、右侧的矢状层白质纤维)的完整性受损有关[17]。

1.4 执行功能障碍

执行功能是一种重要的高级认知加工过程，是人类有目的地适应周围环境所需的一种认知能力，它包括计划、组织、推理和抽象等能力。多发性硬化患者表现为抽象推理、概念提取、语言流利性、计划和组织等异常[1]。调查显示，17%的多发性硬化患者存在执行功能障碍[20]，虽然发生率低于上述认知功能，但同样影响患者的日常生活质量[22]。其流利性检测显示，多发性硬化患者存在语音和语义障碍[23]。有影像学研究评估了多发性硬化患者解决问题能力和概念推理能力与脑白质纤维之间的关系，但是没有显示与之相关的白质纤维损害[17]，可能是由于样本量太少所致，需要进一步进行多中心的临床研究证实与执行功能障碍相关的白质纤维损伤。

2 认知障碍的治疗

目前多发性硬化认知障碍的治疗主要包括神经心理治疗和药物治疗。神经心理治疗旨在改善注意力障碍，提高交际能力和改善记忆障碍。许多研究已经确认了神经心理康复治疗对患者认知障碍的改善是有效而且必要的。2005年Chiaravallotiet 等证实了对存在学习记忆障碍的多发性硬化患者进行记忆康复(故事记忆法 Story Memory Technique)训练，提高了患者长期记忆过程中信息的编码和提取功能[24]。2012年他进一步分析了进行心理治疗患者的脑功能改变，结果发现，接受心理治疗患者的海马和颞叶(记忆相关脑区)、额叶和顶叶(执行功能相关的脑区)、枕叶(视觉处理相关脑区)和小脑功能增强，其中额中回功能增强与记忆的改善有关[25]。与他在同一实验室的Victoria对接受神经康复治疗的多发性硬化患者进行了静息态功能连接分析，结果显示神经康复治疗能够改善记忆相关的海马网络和默认网络之间的功能连接[26]。Filippi等同样发现，进行神经康复治疗的患者脑的默认网络各个脑区功能连接增强[28]。由此可见神经康复治疗可以改善各脑区之间的联络，从而提高患者的认知功能。

临床药物应用包括两类，一类为疾病调修药物(disease- modifying drugs, DMDs)。这类药物主要包括干扰素β、醋酸格拉替雷、米托蒽鲲、那他株单抗等。研究显示,IFNβ- 1b和那他珠单抗能够改善多发性硬化患者认知障碍，包括持续注意力障碍、信息处理效率下降、长期记忆和执行功能障碍；醋酸格拉替雷、米托蒽鲲尽管不能改善患者的认知状况，但是能够防止认知的进一步恶化[28]。尽管临床研究显示这类药物对多发性硬化的认知障碍有一定的改善作用，但是其内在机制还不明确。另外一类药物是现有认知改善的药物，这类药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利斯的明)、NMDA受体拮抗剂(美金刚)，常用于阿尔茨海默病等各类型痴呆患者。2004年，Krupp等研究发现，多奈哌齐能够改善多发性硬化的认知障碍[29]，但在2011年他进一步进行多中心随机对照研究[30]，否认了上述作用。最近的一篇关于多发性硬化患者海马的尸检研究发现，海马脱髓鞘改变导致乙酰胆碱转移酶的活性和表达的下降，而乙酰胆碱酯酶活性和含量没有改变[31]，这可能是这类乙酰胆碱酯酶抑制剂不能起效的原因。虽然美金刚能够改善中晚期阿尔茨海默病患者的认知障碍，但是研究提示它不能改善多发性硬化认知障碍[32]。总之，目前还没有确定任何一种药物能够改善多发性硬化患者认知障碍。最近一些研究已经证实了某些小分子化合物、Lingo- 1抗体、可溶性的肿瘤坏死因子抑制剂(XPro1595)具有保护髓鞘和促进髓鞘修复的功能[33- 35]，它们特别有望成为治疗多发性硬化和改善认知障碍的药物。

3 小 结

多发性硬化是一种常见的脱髓鞘性疾病，而认知障碍是其常见的症状之一，其中长期记忆障碍和信息处理速度减慢更为常见，严重影响患者的日常生活质量包括工作、学习和社会交际等。在评估多发性硬化患者认知功能时，必须认识到多发性硬化各个认知领域的功能可能会相互影响，比如注意力缺陷可能会影响患者的学习记忆能力。因此，多维度认知功能评估是必要的，只有这样才能更全面地了解患者的认知状况。目前临床药物研究显示经典的改善认知的药物(乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂)不能改善多发性硬化患者症状，而在其他类型痴呆(如阿尔茨海默病)治疗过程中也存在无效和失效的现象。从而提示,认知障碍可能不仅仅是递质水平异常所导致。19世纪70年代，Karl Wernicke提出连接理论：脑高级神经功能是运动和感觉相关脑区相互联系协调工作的产物[36]。Geschwind进一步提出失连接理论：脑高级神经功能障碍可能是由于联络皮质之间或皮质和皮层下灰质之间的白质损伤所导致的[36]。多发性硬化作为一个典型的中枢神经系统白质脱髓鞘性疾病，可以作为研究失连接理论的重要疾病模型。目前一些临床影像学的研究已经验证了多发性硬化的认知障碍与相关脑区之间白质纤维损伤有关，但是还需要大量的多中心性的随机对照实验进一步证实白质失连接理论，验证其可靠性，并且需要通过对模式动物病理的研究进一步完善白质失连接理论。而针对白质的保护和修复治疗很可能是今后研究改善认知障碍的一个重要研究方向。

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