SSRI类抗抑郁剂在阿尔茨海默病中的应用研究进展

王燕娟 ， 任庆国，2， 张志珺，2

(1.东南大学医学院 神经精神医学研究所， 江苏 南京 210009; 2.东南大学附属中大医院 神经内科， 江苏 南京 210009)

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种以认知功能全面衰退、伴发精神行为障碍、日常生活能力最终丧失为临床表现的神经退行性疾病。β淀粉样蛋白(Aβ)聚积形成的细胞外老年斑(senile plaque，SP)和过度磷酸化tau蛋白聚集形成的细胞内神经原纤维缠结(neuronal fibrillary tangles，NFT)是AD的两大主要神经病理表现。多项研究表明，抑郁症和AD关系密切，共患病率高达30%～50%[1]，抑郁症是AD的独立风险因素[2]，可加重AD病情，增加死亡率[3]。慢性应激可能是引起抑郁和AD的共同始发因素，抑郁和AD相互促进疾病进展[4]。2011年Kobayashi等[5]提出了“抑郁-痴呆中间状态”的概念，认为处于“抑郁-痴呆中间状态”的患者若得到及时有效治疗，可预防或延缓AD的发生。5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)是目前临床上最常用的抗抑郁药，其安全性及可耐受性较高。作者将围绕SSRI类抗抑郁剂改善认知功能的研究证据及其可能机制，对其在AD中的研究进展作一综述。

1 SSRI类抗抑郁剂改善认知功能的研究证据

众所周知，五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)参与认知功能的调控，其受体主要富集于海马。有研究[6]发现，海马5-HT的水平与记忆表现紧密相关。AD患者脑脊液中5-HT水平较低，西酞普兰能使脑脊液中5-HT水平加倍[7]。尸检发现,AD患者大脑皮层中5-HT水平下降，与患者生前简易精神状态评分量表(MMSE)的评分年下降率呈负相关[8]。多项研究发现，SSRI类抗抑郁剂可改善不同严重程度AD患者的认知功能。Mowla等[9]发现，氟西汀可改善轻度认知障碍患者MMSE以及韦氏记忆量表Ⅲ的评分。一项研究表明，氟西汀联合利斯的明治疗轻至中度老年痴呆患者可以明显提高其在日常生活能力评估量表和临床整体认知量表的评分[10]。然而一项多中心临床试验发现，中度AD患者服用西酞普兰4周后认知功能无明显改善[11]；舍曲林联合多奈哌齐可明显改善中至重度AD患者的整体临床印象评分(GCI)[12]。Pollock等发现，西酞普兰可以改善中至重度痴呆患者神经行为学评分量表认知子量表中的得分[13]。部分研究发现,伴有抑郁的AD患者接受西酞普兰治疗后GBS痴呆评分量表的评分明显提高[14]；接受氟西汀治疗后MMSE评分明显提高[15]，但接受舍曲林治疗后其MMSE、老年痴呆评估量表中的认知子量表以及词语流利性等检测中表现出的认知功能没有明显改善[16]。此外，SSRI类抗抑郁剂对AD患者认知功能的影响还存在性别差异， Munro等发现女性AD患者接受舍曲林治疗之后能明显改善学习认知能力，而男性AD患者接受舍曲林治疗之后学习认知能力反而减退[17]。目前，关于SSRI类药物能否改善AD患者认知功能的临床试验结果不尽一致，这可能主要是与各项临床试验中患者的病情严重程度、使用的SSRI类抗抑郁剂的剂量和疗程以及采用的检测量表不一致有关。尽管如此，以上多个临床研究从不同角度表明，SSRI类抗抑郁剂能够改善不同患病程度AD患者的认知功能。

有学者在AD转基因小鼠以及药物或环境应激诱导的认知障碍模型上进一步验证了SSRI类抗抑郁剂对认知功能的改善作用。Nelson等[18]发现，预防性给予3xTg转基因小鼠帕罗西汀5个月可以明显改善其空间记忆缺损。同样，氟西汀可以改善经历孤立应激的APPsw转基因小鼠的情节记忆损害[19]。Egashira等[20]在莨菪碱或四氢大麻酚诱导的认知功能受损的大鼠模型中发现，小剂量的西酞普兰可逆转其空间记忆障碍。Lyons 等[21]研究发现，在5氟胞嘧啶诱导的大鼠认知功能障碍的模型中，预防性使用氟西汀3周可改善其情节记忆障碍。此外，研究[22]发现艾司西酞普兰能明显改善母婴分离所引起的大鼠空间记忆缺损。从以上研究证据看来，SSRI类抗抑郁剂不仅能逆转或延缓AD的记忆障碍，还能预防AD认知障碍的发生。

2 SSRI类抗抑郁剂改善认知的可能机制

2.1 促进神经再生

许多研究探讨了神经再生与认知及AD的关系，多数学者认为，神经再生的减少在记忆功能的损害中发挥了重要作用，它会引起渐进性的学习记忆障碍性疾病，比如AD，而促进海马神经再生可以改善记忆功能[23]。Malberg等[24]发现，抗抑郁剂可促进大鼠海马神经再生。2003年Santarelli等发现，氟西汀可促进小鼠海马齿状回神经再生，给予X线辐射阻止神经再生后则氟西汀产生的改善抑郁行为效应消失，提示促进海马神经再生是SSRI类抗抑郁剂发挥抗抑郁效应的必须环节[25]。2004年Dong等发现APPsw转基因小鼠在经历孤立应激后海马细胞增殖减少、记忆功能下降，而用氟西汀干预能促进海马神经再生、改善记忆功能[19]。2010年Bianchip等报道在唐氏综合征Ts65Dn转基因小鼠中，早期给予氟西汀治疗能明显修复海马神经再生，改善记忆功能[26]。随后Lyons等发现，氟西汀可以对抗氨甲喋呤引起的大鼠海马细胞增殖和生存减少以及空间工作记忆能力的受损[27]。然而，也有研究表明，氟西汀慢性干预3xTg转基因小鼠没有增加海马神经再生，对认知也没有影响[28]，但大部分研究支持SSRI类抗抑郁剂可以促进神经再生，因此，我们可以推断SSRI类抗抑郁剂可能通过增加海马神经的再生来改善记忆功能。

2.2 提高脑源性神经营养因子(brain derived neurophic factor，BDNF)水平

越来越多的证据表明，BDNF含量的减少与AD的病变进程有关。在AD患者的海马和皮层(尤其是颞叶和额叶皮层)中，BDNF的含量显著减少[29]。BDNF突变的杂合小鼠在水迷宫实验中表现出中度的学习障碍[30]，应用BDNF抗体干预成年大鼠可引起大鼠空间记忆能力受损[31]。相反，增加BDNF含量能否改善认知呢？在体外培养的神经元中， BDNF可完全逆转Aβ1-42引起的毒性作用，部分逆转Aβ25-35诱导的神经元毒性作用[32]，还能快速而短暂地使tau蛋白去磷酸化[33]。动物实验进一步发现，在有Aβ沉积的AD转基因小鼠发病后，脑内注射BDNF基因过表达的病毒载体可修复小鼠的学习和记忆功能[34]。由此可见，BDNF能够改善认知，这为SSRI类抗抑郁剂通过BDNF改善认知奠定了相应的病理生理学基础。

大量研究表明，SSRI类抗抑郁剂能增加海马中BDNF的含量。长期给予SSRI类抗抑郁剂可以引起突触间隙中5-HT含量增加，激活G蛋白偶联受体，从而激活腺苷酸环化酶，引起皮层和海马CREB及其下游BDNF的表达增加[35]。习得性无助和慢性温和应激这两种抑郁模型的小鼠在水迷宫实验中均表现出学习记忆功能下降，用氟西汀干预后海马CREB、 BDNF含量增加，学习记忆功能得到改善[36]。最近一项研究发现，舍曲林能改善年轻和老年小鼠在水迷宫实验中的学习记忆功能，这与小鼠海马中BDNF以及p-ERK、Bcl-2的蛋白表达水平提高有关[37]。综上所述，我们推断SSRI类抗抑郁剂可能通过增加BDNF的含量而改善认知功能。

2.3 减少Aβ

大量证据表明，Aβ的沉积数量与AD的严重程度呈正相关[38]，因此，减少脑内Aβ的沉积是目前AD的重要治疗靶点之一。Aβ主要是由β分泌酶和γ分泌酶切割淀粉样前体蛋白(APP)而形成的，胞外域部分APP的增加能使APP避开γ分泌酶路径而产生无毒性的Aβ。早在1996年和2002年，Nitsch和Arjona分别发现，5HT2a和5HT2c受体激动剂可增加脑脊液中APP的胞外域表达水平从而减少Aβ含量。2003年Morse和Payton筛选能刺激APP胞外域表达的药物时筛选出了帕罗西汀，随后Tucker等发现在TgCRND8转基因AD小鼠中，帕罗西汀干预 3个月能使其大脑匀浆中Aβ1-40和APP的含量减少[39]。2007年Nelson等[18]在3xTg转基因小鼠中发现预防性给予帕罗西汀能够减少海马和皮层中Aβ1-42的含量。2010年Keowkase等[40]在过度表达人类Aβ的线虫模型中发现氟西汀可减少Aβ寡聚物的含量，同样在过度表达Aβ的N2a细胞系以及PS1/ APP转基因小鼠中也得到了证实。随后Cirrito等在PS1/APPAD转基因小鼠中进一步证实了SSRI类抗抑郁剂能够减少Aβ1-40、Aβ1-42的含量，同时还通过PET发现服用抗抑郁剂的老年人脑内淀粉样蛋白的沉积减少[41]。遗憾的是，以上各项研究都没有涉及有关认知的行为学检测，所以只能初步推测SSRI类药物可能是通过减少Aβ的沉积而改善认知功能。

2.4 减少tau蛋白过度磷酸化

有研究证据表明，tau蛋白磷酸化程度与AD严重程度直接相关[42]，减少脑内过度磷酸化的tau蛋白也是目前治疗AD的重要靶点之一。Nelson等[18]在3xTg AD模型小鼠中发现，预防性给予帕罗西汀能够降低其海马和杏仁核中总的tau蛋白含量。目前关于SSRI类抗抑郁剂与磷酸化tau蛋白的研究较少，然而有许多证据表明，环境干扰或应激(如热休克、饥饿、冷水中强迫游泳、糖分剥夺、乙醚吸入以及冬眠等)可以诱导tau蛋白的过度磷酸化[43]。研究发现文拉法辛可以减少母婴分离大鼠[44]、慢性温和刺激引起的快感缺失大鼠[45]海马中过度磷酸化的tau蛋白及相关激酶p-PKB、p-ERK含量，缓解认知功能损害。三环类抗抑郁剂阿米替林可以减少3xTg AD模型小鼠海马中过度磷酸化的tau蛋白并改善其记忆功能[46]。遗憾的是目前尚未有研究系统地阐述抗抑郁剂与tau蛋白磷酸化及认知的关系，但以上间接证据仍使我们有理由推断，SSRI类抗抑郁剂可能通过减少tau蛋白的过度磷酸化来改善认知功能。

3 展 望

随着抑郁症与AD相关研究的不断深入，抑郁症与AD内在关联的研究证据越来越充分，SSRI类抗抑郁剂用于AD的治疗也具有一定的理论依据。目前将SSRI类抗抑郁剂与经典抗痴呆药物结合开发成治疗AD的新药物已成为新的热点，有研究组已经把氟西汀和利斯的明结合制成了乙酰胆碱酯酶和五羟色胺转运体的双重抑制剂RS-1259[47]，并在大鼠实验中证实了RS-1259能同时增加海马中乙酰胆碱和五羟色胺的含量，但其临床效果和安全性尚不明确。目前SSRI类抗抑郁剂已用于部分AD患者(尤其是伴有抑郁的AD患者)，但目前的研究证据很难明确SSRI类抗抑郁剂是直接改变AD的病理特征还是通过改善情绪再改善患者认知的，因此，在将来的研究中除了更加系统地关注认知及情绪量表或其相关行为学表现，还需要通过磁共振等技术检测海马体积或者检测海马神经元活性及相关神经生化指标来进一步明确这个问题。此外，SSRI类抗抑郁剂改善认知的机制目前仍不明确，五羟色胺是通过什么信号通路调控认知的，五羟色胺影响认知和情绪的信号通路是否相同，这些都亟需进一步的研究以期阐明，这将为AD的治疗提供新的思路，开辟新的路径，具有重要意义。

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