边缘叶脑炎患者的临床及影像学特征

原丽英 何志义 陈 晏 邓淑敏 李 蕾

边缘性脑炎(limbicencephalitis，LE)是一种自身免疫性疾病，以行为改变以及记忆缺损等为主要临床特征的少见神经系统病变，有研究者把它分为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplasticlimbicencephalitics，PLE)和非副肿瘤性边缘性脑炎(non-paraneoplasticlimbicencephalitics，NPLE)。更多学者认为LE首先应是自身抗原抗体反应导致的脑炎，从Corsellis等［1］于1968年提出LE的概念至今，人们对LE的病因、发病机制、临床表现、实验室检查、治疗与预后等方面都有了一定的认识。本研究通过对本科收治的2例LE患者的临床资料进行分析，同时结合国内外文献总结LE的临床特点。

1 临床资料

病例1，患者，男，63岁，以“记忆力下降伴精神异常8个月，加重1周”为主诉，于2013年12月6日入院。患者2013年4月于饮酒后开始出现头迷及头痛，约10d后出现精神异常，说胡话、答非所问，记忆力下降，近事遗忘明显，四肢及嘴角不自主抽动，睡眠时加重，伴走路不稳。颅脑MR平扫+增强(2013年4月23日)示左侧颞叶异常信号。脑脊液常规(2013年4月24日)示压力155mmH2O，细胞数16×106/L，多核细胞56%，糖、氯化物正常。当时诊断边缘性脑炎不除外，予激素及对症治疗，患者精神症状略缓解，家属要求出院。8月患者出现抽搐，表现为四肢抖动，意识不清，几分钟内缓解，每天发作十余次。精神异常及手抖加重，8月29日再次入本科住院，给予抗癫痫间、激素、抗炎等对症治疗，症状明显好转后于9月30日出院。7d前患者再次出现精神症状加重，为进一步诊治入院。发病以来患者持续顽固性低钠血症，血钠波动于116.0～134.4mmol/L，无视物不清，无视物成双，无耳鸣，无饮水呛咳及吞咽困难，偶有大小便失禁。既往有高血压病史10年，最高达180/90mmHg，未规律服用降压药，否认糖尿病、冠心病病史。无吸毒及酗酒史，无输血史。入院后内科查体未见明显异常。神经系统查体:神志清醒，反应迟钝，近期记忆明显下降，计算力差，时间、地点、人物定向力基本正常，余查体基本正常。实验室检查:血钠波动于117～132.8mmol/L，甲状腺功能、风湿三项、肿瘤系列均正常。脑电图示中度异常脑电图，无癫痫间发作波。颅脑MR平扫+增强(2013年4月23日)示左侧颞叶异常信号，脑内小缺血、软化灶(图1、2)。颅脑MR平扫+增强+FLAIR序列(2013年9月2日)示右侧颞叶、海马稍高信号，右侧基底节软化灶，脑内多发慢性缺血改变(图3、4)。肝胆脾彩超(2013年4月23日)示脂肪肝。胸部CT平扫(2013年5月21日)示双肺间质改变，左肺尖局限性肺气肿，心脏增大，肝囊肿可能大，胆囊结石。入院后予激素及支持对症治疗，病情明显好转后出院。

病例2，患者，女，41岁，以“左眼睑下垂2周，言语不清5d”为主诉入院。2周前无明显诱因出现左眼眼睑下垂，服用溴吡斯的明后症状改善，5d前开始出现言语不清，3d前开始记忆力下降，表现为近期记忆下降，1d前出现饮水呛咳，病情逐渐加重，为进一步诊治入院。发病以来无发热及抽搐，无明显吞咽困难，无肢体活动不灵，近期体重无明显减轻。既往史:2012年4月于沈阳陆军总院行胸腺瘤切除术，2012年6月于北京301医院诊断为“线粒体脑病?边缘叶脑炎?”，2012年8月于本院住院，经过激素治疗病情好转后出院，无遗留症状。入院查体:内科查体无阳性体征。神经内科查体:神志清楚，问话可答，近记忆力下降，余查体未见异常。实验室检查:风湿三项、肿瘤系列、甲状腺功能未见异常。脑电图示中度异常脑电图，无癫痫间发作波。头MRI+C(2013年12月20日)示双侧颞叶、额叶、顶叶及左侧枕叶、大脑镰旁皮层及皮层下及双侧海马区内见多发大小不等类圆形长T1、长T2、flair高信号，增强后无明显强化(图5、6)。头MRI+C(2014年1月15日)示脑实质内见散在多发片状、团片及斑片状稍长T1、长T2信号影，FLAIR序列呈高信号，右侧颞叶病灶最大，增强扫描未见明显强化(图7、8)。肺CT(2013年12月21日)左肺散在索条影，纵膈居中，未见肿大淋巴结，提示:左肺陈旧性病变。入院后予血浆置换、激素及支持对症治疗，症状明显好转后出院。

2 讨论

边缘叶脑炎(limbicencephalitis，LE)是指选择性累及边缘性结构(海马、杏仁核、下丘脑、岛叶及扣带回皮质等)、临床表现为边缘性结构功能障碍的中枢神经系统炎性疾病［1］。常见的致病因素为病毒感染，亦可为副肿瘤综合征的一种表现，确诊LE有可能提示患者伴发潜在恶性病变的可能［2］。更多学者认为LE首先应是自身抗原抗体反应导致的脑炎，并把它分为副肿瘤性边缘性脑炎(PLE)和非副肿瘤性边缘性脑炎(NPLE)。PLE最常并发于小细胞肺癌(small-celllungcancer，SCLC)，其他肿瘤还包括乳腺癌、恶性畸胎瘤、胸腺瘤、结肠癌等。Gultekin等［3］研究发现50%的PLE患者确诊肺癌，20%患者合并睾丸癌，8%患者合并乳腺癌。大多数PLE患者精神症状多在原发肿瘤病灶被发现前出现，提示早期进行系统检查有助于及时发现肿瘤病灶［4］。

图1、2 头颅MRI+C(2013年4月23日):左侧颞叶异常信号，脑内小缺血、软化灶 图3、4 头颅MRI+C(2013年9月2日)示FLAIR序列右侧颞叶、海马稍高信号，右侧基底节软化灶，脑内多发慢性缺血改变 图5、6 头颅MRI+C:(2013年12月20日)示双侧颞叶、额叶、顶叶及左侧枕叶、大脑镰旁皮层及皮层下及双侧海马区内见多发大小不等类圆形长T1、长T2、flair高信号，增强后无明显强化 图7、8 头颅MRI+C(2014年1月15日)示脑实质内见散在多发片状、团片及斑片状稍长T1、长T2信号影，FLAIR序列呈高信号，右侧颞叶病灶最大，增强扫描未见明显强化

典型LE的临床表现包括快速进展的易激惹、抑郁、睡眠障碍、癫痫间发作、幻觉及短时记忆缺失，精神运动性或颞叶癫痫间较全面性发作常见，其中亚急性起病，在数天或数周内进展的短期记忆障碍是LE的特征性表现。脑电图异常表现为单侧或双侧颞叶的痫间性活动病灶，或出现局灶性或广泛性的慢波，大多表现为中度及中度以上异常［5］。脑脊液检查示80%患者淋巴细胞轻到中度增多，但白细胞总数通常不超过100×106/L，蛋白含量正常或升高(＜1.5 g/L)，糖含量正常，可有IgG指数升高和寡克隆带出现。

本研究中的2个病例，病例1没有肿瘤证据，首发症状即为典型的边缘叶脑炎表现，病例2在胸腺瘤切除术2个月后发生边缘叶脑炎，并于2年后再发边缘叶脑炎及重症肌无力。在国外的文献中亦出现过类似报道，其中1个病例在胸腺瘤(非侵袭性)术后数个月出现边缘叶脑炎，间隔18年后出现了重症肌无力，是时间间隔最长的1个［7］。

另外，从临床表现看病例1符合抗LGi1边缘叶脑炎特点，即(1)50岁以上，男性;(2)急性或亚急性出现的近期记忆减退;(3)癫痫间发作:可为面-臂肌张力障碍发作，或颞叶癫痫间发作、全身强直阵挛发作等;发作通常对抗癫痫间药物反应较差，但对类固醇激素、丙种球蛋白或血浆置换效果较好;(4)顽固性低钠血症;(5)头MRI+C示Flair海马高信号;(6)脑电图示中度异常脑电图，弥漫性慢波活动增多。因患者拒绝完善血及脑脊液抗体检测，未能进一步明确，但临床表现符合LGi1边缘叶脑炎特点，经过激素治疗明显好转后出院。

LE的病理改变主要为神经元缺失、神经胶质增生及血管周围淋巴和小胶质细胞结节形成等炎性改变［6］，这些炎性改变在MR信号变化中可以很好地反映出来。T2WI及FLAIR成像对脑炎早期病理改变的观察具有很高的敏感性及精确性。相比之下，FLAIR成像常常能够更清晰地显示病灶范围，因为边缘系统结构位于侧脑室颞角的深处，为脑脊液所包绕，而FLAIR成像去除了游离水的高信号，结合水的病灶部分得以凸显，故能更好地发现病变并确定病变范围［5］。在血脑屏障未明显破坏的时候LE患者增强扫描往往没有异常强化，因此对诊断的作用较小，但增强扫描可用于与脑转移瘤鉴别，脑转移瘤增强后均有明显强化，强化呈结节状或环形，故可鉴别。

当患者有精神异常、记忆力下降和(或)癫痫间发作等症状，同时具有典型脑MRI异常改变而脑脊液呈炎性改变时，应考虑LE可能［9］，并尽快进行(1)颅脑MRI平扫，必要时进行增强扫描;(2)血清及CSF相关抗体筛查:抗N-甲基-D-天冬氨酸受体、接触素相关蛋白2、α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体1、α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体2、γ-氨基丁酸B1亚单位受体抗体、LGil抗体等;(3)CSF检查提示炎性改变(寡克隆带和细胞异常增多等)，并排除有明确的肿瘤转移细胞;(4)进行脑电图检查;(5)排除其它边缘系统功能障碍的可能原因。

LE的治疗没有循证证据，目前大多数的观点是应该在早期阶段控制病情;如其他可治的疾病(如感染)已被排除，即使在肿瘤筛查尚未得出结论时也应该考虑使用免疫治疗;类固醇等免疫抑制剂和免疫调节剂(如血浆交换、免疫吸附或静脉注射免疫球蛋白)已被用于各种类型的边缘性脑炎中。目前国内外常用的治疗方案是类固醇和/或静脉注射免疫球蛋白，还可使用血浆交换，来除掉抗体和可能的其他免疫病理因素。

1 Corsellis JA，Goldberg GJ，Norton AR. " Limbic encephalitis" and its association with carcinoma，Brain，1968，91(3):481-496.

2 楼金核，王健. 边缘叶脑炎诊治进展. 国际神经病学神经外科学杂志，2010，37( 6) :531-534.

3 Gultekin SH，Rosenfeld MR，Voltz R，et al. Paraneoplastic limbic encephalitis:neurological symptoms，immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain，2000，123(7):1481-1494.

4 IseriP，Akansel G，Budak F. Magnetic resonance imaging findings in a patient with bilateral limbic encephalitis. Arch Neurol，2005，62 (6):1014-1015.

5 Lawn ND，Westmoreland BF，et al. Clinical，magnetic resonance imaging，and electroencephalographic findings inparaneoplastic limbic encephalitis.Mayo Clin Proc，2003，78(11):1363-1368.

6 邹翎，吕曦，唐鹤菡，等. 急性边缘性脑炎的磁共振影像学表现. 华西医学，2010，25(6) :1105-1107.

7 Adir Shaulov，Misgav Rottenstreich，et al. Myasthenia gravis appearing 18 years after resection of benign thymoma with subsequent limbic encephalitis. J Neurol Sci，2012，317(1-2):146-147.

8 王刚，陈齐鸣，朱莉，等. 特异性神经元抗体对神经系统副肿瘤综合征筛检价值的研究. 中国神经精神疾病杂志，2004，3(3) :165-168.

9 Graus F，Delattre JY，Antoine JC，et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75(8):1135-1140.