阿德福韦治疗慢性乙型肝炎停药时病原学状态与预后观察*

宋闽宁 黄文琪 闵 峰

中国人民解放军一七四医院感染科(福建 厦门，361003)

应用核苷类似物治疗慢性乙型肝炎(CHB)，可减少肝癌、肝硬化的发生［1］。由于乙肝病毒(HBV)高复制率、低保真性的特点，易出现突变，经过药物压力(包括作用靶点、药物动力学屏障、耐药基因屏障、抗病毒药物疗效和耐药通路)的筛选，再经由环境适应(肝内复制空间和适应性)过程，最终出现耐药病毒株，因而，长期用药，耐药迟早会发生［2，3］。耐药将给临床带来一系列的问题，尤其是将给患者带来再治疗困难及经济负担。如何避免耐药的发生，成为目前抗病毒治疗重要的问题。近年国内外肝病学会均修改了诊治指南及专家共识［4～7］，预防耐药的发生主要包括严格选择治疗对象，加强患者的治疗依从性，初治时首选强效及高耐药屏障药物以及加强耐药检测及优化治疗方案。由于历史原因，我国应用阿德福韦酯(ADV)人数众多，目前也已进入了长程治疗阶段。部分患者也因不同复杂原因停或改/加药。研究并分析这组资料，对于预防或寻找可能安全停药的预测指标，也可对其他核苷类似物(NAs)治疗终点的停药处理有一定的参考价值，并可能减少耐药的发生。本研究将2006年1 月-2007年1 月陆续入组的我院门诊或住院CBH 患者，治疗至2013年2 月的用药情况与停药结果进行相关分析，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年1 月至2007年1 月我科住院或门诊收治的CHB 共209 例，男155 例，女54 例;年龄18～58 岁，平均41.1 岁。HBeAg 阳性130 例。ALT 121～394U/L，HBV DNA4～8 lg 拷贝/ml。诊断均符合2005年中华医学会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》［3］标准。签知情同意书。

1.2 观察方法 入院行肝生物化学指标、血常规，凝血功能、HBV DNA 定量、HBV-M 定量检测、肝脏超声或CT 检查。经临床诊断评估，全部患者均符合抗病毒治疗标准。口服ADV10mg，1 次/d。每3 个月复诊，总疗程6年。

1.3 检测项目 肝功能检测采用美国Abbott 公司生产的全自动生物化学分析仪检测肝功能;HBV-M 定量检测采用美国Abbott 公司的试剂 (Architect 12000，电化学发光法);HBV DNA 定量采用Taqman荧光定量PCR 法(厦门安普利科技有限公司灵敏度为1000 拷贝/ml)。耐药检测:PCR 产物直接测序(末端终止法，上海申友公司的试剂及检测)。

1.4 统计学方法 应用SPSS 12.0 统计软件包分析，率的比较用χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者目前状况 209 例患者经过6年，仍继续治疗者73 例(73/209，35.0%)，其中治疗前33 例(33/73)HBeAg 阳性者中10 例 (10/33，39.3%)获HBeAg/抗-HBe 血清转换，8 例HBeAg 转阴(8/33，24.2%);68 例HBV DNA ＜3 lg 拷贝/ml (68/73)。HBV 未 变 异 者 换/加 药 71 例 (71/209，33.9%)，其中包含停药后复发患者;rtA181/T/S 变异者换/加药5 例(5/209，2.4%)。停药60 例，占28.7% (60/209)。

2.2 60 例中规范与不规范停药患者临床转归与病原学结果分析 结果见表1。

表1 规范与不规范停药患者2年转归临床比较［n (%)］

20 例于符合指南停药标准时停药(规范停药)，40 例则因不同原因，未达指南停药标准时自动选择停药(不规范停药)。观察期两年，规范停药组20例中13 例抗-HBe 转阴，原7 例HBeAg 阴性者，HBV DNA 均转阴。不规范停药组40 例中治前HBeAg 阳性24 例，HBeAg 阴性16 例。15 例治疗部分应答，HBV DNA 下降后停药，2 例未应答停药，23 例完全应答后未达疗程停药。停药2年时观察，规范停药患者HBeAg 复阳5 例(5/13，38.4%)，HBV DNA 复阳15 例(15/20，75%);不规范停药患者HBeAg 复阳19 例(19/24，79.1%)，HBV DNA 复阳40 例(40/40，100%)。两组患者临床转归与病原学对照，规范停药复发率低于不规范停药，统计学处理P ＞0.05。ALT 复发两组无差异。

2.3 服药时间与停药后复发的关系 结果见表2。* HBV DNA 上升≥2 lg 拷贝/ml 设为复发开始时间;与规范停药组同时段比较，△P ＜0.05 (χ2=6.5)，#P ＜0.05 (χ2=7.6)

表2 两组患者服药时间与复发的关系［n (%)］

根据患者停药是否规范，服药时间长短与复发时间进行分析。将HBV DNA 上升≥2 lg 拷贝/ml 设为复发开始时间。不规范停药组患者治疗≤2年者，24周时复发21 例(21/40，63.6%)。与规范停药组24周时复发4 例(4/20，20.0%)对照，统计学处理差异具有显著性意义(χ2=6.5，P ＜0.05)。不规范停药组患者治疗4年者，5 例24 周内复发(5/40，12.5%)，与规范停药组24 周无复发(0/20，0%)对照，差异具显著性意义(χ2=7.6，P ＜0.05)。规范停药组5 例停药96 周后仍未复发。

3 讨论

慢性乙型肝炎抗病毒治疗，耐药是迟早会发生的，耐药可使抗病毒治疗失效，导致肝脏疾病进展、病毒学突破、生化学突破、血清学逆转及组织学恶化，发生肝炎急性恶化，肝脏失代偿和肝衰竭、肝移植失败。耐药发生的相关因素与病毒复制的数量和速率、病毒聚合酶的保真度、药物的选择压力、耐药病毒株的复制适应性、药物的基因屏障等多种因素有关［8］。由于NAs 抗病毒作用的局限性，目前国内外防治指南虽有疗程标准［9］，但达到停药标准停止治疗后复发率高。因此近期有学者提出HBsAg 定量检测水平作为停药指标［10，11］具有较好的参考意义。但目前国内检测试剂未能统一，批间、室间均有一定差异，基层医院难以接受昂贵的定量检测费用。如何规避风险，缓解耐药压力，寻找相对安全停药模式，可能是解决的办法之一［12～14］。

本研究结果显示规范停药复发率低于不规范停药患者，ALT 复发程度相仿。用治疗时间与复发时间对照，治疗时间≤2年及4年组，不规范停药组，24周复发率高于规范用药组，具统计学差异(χ2=6.5、7.6，P 均＜0.05)，与Reijnders 的观察相仿［15］。规范停药组有5 例96 周后仍未复发。由于病例较少，尚需进一步扩大病例观察。探索安全的停药间期，可能对缓解用药副反应及经济压力有益处。

本研究提示:HBeAg 转换是较可靠的停药指标。无论治疗时间是2年或4年，达治疗终点规范停药组，24周复发率显著低于不规范停药组。规范停药2年复发率低于不规范停药，但无统计学差异。抗病毒治疗对重度肝损害患者不良预后影响较小。以上资料为因各种原因需停药患者提供了管理方面的参考依据。

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