细菌素及其在动物生产中的应用

朱 双 张爱忠 姜 宁 任 文 蔡 鹏 王法明穆 洋 王立学 张欣鑫

(黑龙江八一农垦大学动物科技学院，大庆 163319)

抗生素时代始于1928年，亚历山大·弗莱明发现了青霉素。1967年美国外科医生William H.Stewart指出传染病已基本上被击败，并可能中断其传播途径。然而，这一观点没有持续半个世纪就被学者推翻［1-2］。正是由于抗生素耐药病原菌的出现，导致21世纪的人们越来越关注食品的安全与卫生［2］。世界卫生组织(WHO)预言，在2000年至2020年之间几乎有10亿人会被感染结核分枝杆菌，大约35亿人将死于毒性更强的抗生素耐药性细菌［3-4］。2004年，美国传染病学会(IDSA)报道，大部分(70%以上)的细菌病原体可引起致命的感染，而这致命的感染很可能就是耐药性细菌感染［5-6］。虽然人们为了避免微生物耐药性的发展，已经采取了一些预防措施，但仍然迫切需要新的抗菌药物和新的战略来克服耐药菌的问题。实践证明，在药物治疗上使用广谱抗生素往往是没有必要的，未来的药物治疗应适用于特定目标，而细菌素因其有一个相对狭窄的抗菌谱或许可以满足需求［7-8］。本文对细菌素的最新研究进行了归纳和分析，以期为这类具有很好应用前景的抗菌肽类的研究和开发提供有利参考。

1 细菌素的概念

Gratia［9］在1925年就发现大肠杆菌的v菌株可以抑制Φ菌株的生长发育，接下来Gratia和Fredericq对v菌株进行了成功分离，并发现了一种物质在起作用，此物质与噬菌体相类似，Fredrericq 称其为大肠杆菌素［10］。Roger［11］在 1928 年首次发现乳酸链球菌的代谢产物可以抑制乳酸菌的生长，后来经鉴定此代谢产物是乳酸菌素。细菌素这一定义最早是在1953年由Jacob提出，后由Konisly再次完善。细菌素对于产生菌相近的菌株具有特异性［12］，而且几乎所有的细菌都能产生1种或1种以上的细菌素［13］。细菌素是由许多细菌产生的小抗菌肽(AMPs)，与抗生素不同的是，细菌素由核糖体合成，需经翻译后修饰被活化并且通过专门的转运系统运输到胞外方可发挥其作用，它通过作用于靶细胞膜来抑制靶细胞的生长，但合成细菌素的细胞对其合成的细菌素具有免疫性。

在细菌的世界里，细菌繁殖无处不在，这种特质的传播已经得到发展，事实证明转座因子(transposable elements)，如共轭质粒或转座子，负责细菌素的产生［14］。细菌素在自然界发挥着重要的作用，它们提供给合成细菌素的细菌共同拥有的资源并与其他细菌竞争优势，在微生物组成方面发挥了积极的作用［15］。

2 细菌素的分类

细菌素构成一组肽类异质群体，在规模、结构和模式上都有很大不同。在革兰氏阴性菌中，大多数大肠杆菌等肠内细菌产生的细菌素通常被称为microcins(小肽)或者大肠杆菌素(较大的蛋白质)。microcins被分为 2 类［16］，第 1类 microcins分子质量相对较小(＜5 ku)，并含有丰富的翻译后修饰，比如:含有7个氨基酸的 microcin C7［17］，有21个氨基酸残基长的 microcin J25［18］等。第2类microcins分子质量较大(5～20 ku)，这类细菌素很少或没有翻译后被修饰，如microcin E492［19］、大肠杆菌素 V［20］、H47［21］等。

革兰氏阳性菌的细菌素可分为2大类:羊毛硫抗生素(Ⅰ类)和非羊毛硫抗生素(Ⅱ类)。羊毛硫氨酸抗生素是含有硫醚基的环结构(称为羊毛硫氨酸或β-甲基羊毛硫)翻译后被修饰，含有19～38个氨基酸的小肽［22］。一些羊毛硫氨酸抗生素也可以含有其他不寻常修饰的氨基酸，如lactocin S中的D-丙氨酸［23］。由于它们结构多样，所以羊毛硫抗生素有多种子分类，已经发现多达11种子类羊毛硫抗生素，乳酸链球菌素、枯草菌素、3147乳链球菌素和苏云金菌素CD是一类乳酸链球菌素类的成员，其中乳链菌肽是最具特色的［24-25］。

Ⅱ类细菌素是含25～60个氨基酸，具有阳离子性、热稳定性的未经修饰的抗微生物肽(除了形成二硫键的环肽环化)。乳酸菌(LAB)经常作为Ⅱ类细菌素的生产者。相比I类细菌素，Ⅱ类成员更多，可以进一步分为4个小类［15］:1)Ⅱa类细菌素(例如片球菌素PA-1、A和P，肠道菌素mesentericin Y105和àleucocin)，含有N末端一致序列(YGNGVxCxxxxCxVxWxxA，其中x是任意氨基酸)。这些肽具有强大的抗李斯特菌的活性，常被称为片球菌素类细菌素，其中片球菌素PA-1是本类成员中第1个最具特点的细菌素。2)Ⅱb类细菌素，其全部活性依赖于2个不同的肽(例如ABP-118、乳球菌素 G、植物乳杆菌 EF和 JK)，为二肽互补作用的细菌素。3)Ⅱc类细菌素是周期性的细菌素，具有循环结构(例如肠道菌素AS-48、lactocyclicin Q 和 garvicin的 ML)。4)Ⅱd类细菌素包括线性非片球菌素类似肽细菌素(例如球菌素A、B和肠道菌素B)。由于生化多样性，细菌素的分类仍没有统一定论，多年来人们提出了很多不同的分类［15，26-27］，糖化分类尚未得到结果。最近发现的细菌素，包括sublancin glycocin F［28-29］，有人建议，将具有α碳之间连杆机构的含硫细菌素(例如thuricin CD和subtilosin A)定义为一个被称为 sactibiotics的新类［30］。

3 细菌素的作用机制

细菌素构效关系的研究是很重要的，合理的设计有利于细菌素在医药上的应用。根据基本原理设计的肽，依赖于对肽结构的了解，其中包括修饰、加工、操作和免疫模式的分子机制。因为对大多数细菌素结构的了解十分有限，所以要达到合理设计有很大的难度。人们普遍认识到，乳酸菌细菌素通过细胞膜上的孔杀伤靶细胞，抑制细胞壁合成［31］。在孔隙的性质、大小、不同化合物的稳定性和导电性方面，不同细菌素之间有很大的差别［32］。研究表明，细菌素能够非特异性地吸附到细胞表面，但其是否可以与细胞特异性地结合则取决于细胞壁和质膜的结构。革兰氏阴性细菌素在发挥作用前与敏感菌细胞膜上特定的受体结合，而革兰氏阳性细菌素对敏感菌的吸附能力就没有那么强，极有可能不与特定的受体结合而直接发挥作用［33］。

细菌素的作用模式一般分2类，一类为能量依赖性的，另一类为非能量依赖性的。乳酸链球菌素(nisin)是前1类细菌素的代表，此类细菌素可以吸附于敏感菌细胞膜，同时在膜内形成通透孔道，孔的形成会导致泄漏低分子质量化合物(例如K+、H+、磷酸盐)，导致对胞内有害质子动力的耗尽，最后细胞因自溶而死亡［34］。膜电位的存在是这种作用的前提条件。第2类非能量依赖性细菌素与第1类能量依赖性细菌素的作用方式不同，它与膜电位无关，是受体蛋白位于敏感菌细胞膜上并形成亲水通道，作用方式主要是通过破坏膜的完整性最终导致细胞死亡［35］。

4 细菌素的应用

4.1 食品工业

细菌素在食品防腐、医药、动物保健医疗和人类疾病防治等方面都有很重要的应用。乳酸菌对许多食品腐败菌有抑制作用，而乳酸菌又是普遍认可的安全菌种，乳酸链球菌素在英国是第1个可应用于食品中的细菌素，可以抑制奶酪中的肉毒杆菌。乳酸链球菌素在美国是唯一许可添加在食品中的细菌素，截止到目前已有非常多的国家承认它是安全的食品防腐剂。澳大利亚的Davidson发现了一种细菌素piscicolin，piscicolin是对李斯特菌具有很高抑制力的乳酸菌细菌素，将应用于食品加工业［36］。

4.2 动物生产及医疗领域

细菌素目前在动物生产中的应用还很少，由于乳酸菌在动物肠道内是优势菌，所以很多学者利用它们生产益生菌，调节动物胃肠道菌群。有研究表明，给鸡饲喂无害的微生物蛋白质，可以减少鸡小肠内弯曲杆菌的数量。王全溪等［37］在肉鸡饲粮中添加乳酸菌素，结果显示:乳酸菌素可显著提高肉鸡增重，降低肉鸡料重比，且添加一定量的乳酸菌素可显著提高肉鸡抗氧化能力。有报道称在奶牛乳头封口添加lacticin 3147可以抑制革兰氏阳性菌的感染，并且lacticin 3147可以防止奶牛乳房炎［38］。

一些研究已经表明，使用细菌素生产菌比纯的细菌素对改善肠道健康具有更显著的效果［39-41］。这可能由于纯的细菌素在通过肠道时容易被胃肠道中不同的蛋白水解酶分解，尤其是通过胃的时候，更易被分解，使其在到达作用部位之前就失活了。另外，抗菌肽是由肠道中的益生菌产生的，可以与肠道中的致病性微生物对抗，且对肠道菌群组成具有一定的贡献作用［42-44］。Corr等［45］发现，单核细胞增生使被李斯特菌感染的小鼠唾液中乳杆菌UCC118益生菌减少，而UCC118益生菌可对Ⅱb类细菌感染李斯特菌病原体的活性产生作用。此外，Casey 等［46］和 Walsh 等［47］研究表明，在口服的牛奶中补充益生菌株，其中乳酸菌产生的细菌素可以减少由沙门氏菌感染的猪腹泻。细菌生产乳酸片球菌素和乳酸乳球菌素可以减少耐万古霉素的肠球菌(VRE)在小鼠肠道的定植，此外，益生菌可以调节并刺激肠黏膜免疫反应［48-49］。细菌素的生物合成基因已被证明是调节宿主感染炎症反应的因素［50］。通过对植物乳杆菌细菌素(植物乳杆菌)的研究表明，植物乳杆菌基因可影响细胞因子白细胞介素10(IL-10)分泌外周血单核细胞［51］。在另一项研究中，一些参与了植物乳杆菌的产生和分泌的基因被证明其对树突状细胞具有免疫调节作用［52］。

细菌抗菌肽具有一些重要的功能，如窄谱活性、高效力和快速杀灭细菌［53-54］。肠球菌信息素是定向抗菌治疗的模型(PMC-EF)，粪肠球菌的信息素基因序列(cCF10)被融合到大肠杆菌素的Ia基因中，从而让大肠杆菌素直接对耐万古霉素肠球菌(VRE)产生作用。这种定向抗菌治疗在体外和VRE导致的菌血症小鼠中都进行了测试。试验结果显示，在用PMC-EF孵育后，VRE的增殖被抑制了85%。同时，所有经过PMC-EF处理后的小鼠都存活下来了，而未处理的小鼠在4 d内死亡［55］。最近的几项研究已经显示出可喜的成果，例如，一些益生菌产生的细菌素存在于胃肠道中［56］，并可以消灭传染性病原体;细菌素subticin 112对小鼠的最大耐受剂量大于20 g/kg BW，根据急性毒性试验国家标准中的急性毒性剂量分级表，subticin 112 属于无毒药物［57］。

4.3 畜禽饲料

细菌素在饲粮中主要有2个方面的重要应用:1)细菌素可以保护饲料，避免饲料本身被致病菌污染;2)细菌素主要作为饲料添加剂或饮用水添加剂使用，可以预防致病菌对动物肠道的危害。在肉鸡的饮水中投放细菌素microcin 24可以使肉鸡肠道中的鼠沙门氏菌数目降低［58］。革兰氏阴性细菌素J25可以降低沙门氏菌感染的几率［59］。益生菌(乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、非致病性大肠埃希氏菌和酵母菌)的代谢物和抗菌剂包括有机酸和细菌素，一些研究已经表明，将产细菌素的菌株制备成益生素活菌制剂或将细菌素作为饲料添加剂，可明显提高动物生长速度和饲料利用率。虽然细菌素的发现时间比较早，但其在动物上的应用与开发却比较晚，由于抗生素耐药及其残留等问题的日益严峻，细菌素才逐渐被人们关注。细菌素的应用可以替代或减少饲料中抗生素添加剂的滥用，所以细菌素在畜牧生产中的应用前景非常广阔。

5 小结

世界范围内的抗生素耐药性细菌感染正以一种严重威胁人类和动物健康的惊人速度增加，而细菌素是对其极有前途的治疗手段，因为它可以快速杀伤病原体的特异性和活性。如何对细菌素的功能进行研究以掌握其毒性和免疫性，将细菌素投入畜禽生产中应用，是至关重要的。同时，通过基因组挖掘及传统的筛选方法来发现和设计新的肽，对于全面了解对抗抗生素耐药病原菌也是十分重要的。细菌素具有与抗生素饲料添加剂相近的有益作用，同时自身也具有许多优质特性，比如:杀菌具有选择性、无副作用、不在动物体内蓄积、无抗药性，同时还具有耐低温贮藏，热稳定性等优质特性，所以细菌素在动物生产上的应用必将取得突破性进展。

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