多西他赛手性侧链的制备

王信见，夏雪峰，姚全兴，李 靖，但国蓉

（1.重庆泰濠制药有限公司，重庆400039；2.第三军医大学军事预防医学院，重庆400038）

多西他赛，英文名docetaxel，化学名称为2aR－（2aα，4β，4aβ，6β，9α，（αR′，βS′），11α，12α，12aα，12bα）－β－1，1－二甲基乙氧基羰基氨基－α－羰基苯丙酸－12b－乙酰氧－12－苯甲酰氧－2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b－十二氢－4，6，11－三羟基－4a，8，13，13－四甲基－5－氧代－7，11－亚甲基－1 H－环癸五烯并－3，4－苯并－1，2－b－氧杂丁环－9－基酯，是由Sanofi－Aventis公司开发的广谱抗肿瘤药，1995年4月在墨西哥上市，目前已在包括中国和欧、美、日等几十个国家上市。多西他赛2003年的销售额已高达15.41亿美元，上升空间广阔［1］。

手性侧链是制备多西他赛的关键原料，目前主要的手性侧链为（3R，4S）－1－tert－butoxycarbonyl－3－（1－ethoxyethoxy）－4－phenyl－2－azetidinone（Ⅰ），其市场供应少，价格昂贵。

文献报道的制备多西他赛手性侧链（Ⅰ）的合成方法是：以苯甲醛和对甲氧基苯胺为起始原料，缩合后与乙酰氧基乙酰氯缩合成消旋体四元环，再用硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺后在碱性条件下脱去乙酰基，再用手性试剂拆分得到单一构型，然后与乙烯基乙醚缩合，再与二叔丁基二碳酸酯缩合得到多西他赛手性侧链。此工艺的特点是拆分步骤发生在第6步，即顺式－3－羟基－4－苯基－2－吖叮啶酮的手性拆分。

由于手性拆分需要手性拆分剂、条件苛刻（－70℃），而且拆分工艺靠后导致前面原料的损耗较大［2－3］。因此，作者在文献［4－5］的基础上，设计了一条新的合成路线：以苯甲醛（Ⅱ）和S－对甲氧基苯乙胺（Ⅲ）为起始原料，缩合制备N－苯亚甲基－4－甲氧基苯胺（Ⅳ），化合物Ⅳ再与乙酰氧基乙酰氯缩合成四元环，经异丙醚重结晶得到单一手性的（＋）－顺式－1－对甲氧基苯基－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅴ），再经硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺得到（＋）－顺式－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅶ），然后在碱性条件下脱去乙酰基得到（＋）－顺式－3－羟基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅷ），最后采用一锅法，化合物Ⅷ先与乙烯基乙醚缩合、再与二叔丁基二碳酸酯缩合直接得到多西他赛侧链（Ⅰ）。此路线的特点为：拆分发生在第2步，降低了原料损耗，且该拆分是非手性拆分，不需要手性拆分剂，直接用合适的有机溶剂重结晶即可。具体的合成路线如图1所示。

1 实验

1.1 试剂

S－对甲氧基苯乙胺，常州科润达化工科技有限公司；乙酰氧基乙酰氯，上海嘉辰化工有限公司；硝酸铈铵、乙烯基乙醚、二叔丁基二碳酸酯、4－二甲胺基吡啶，均为阿拉丁试剂。

图1 多西他赛手性侧链的合成路线Fig.1 The synthetic route of docetaxel chiral side chain

1.2 合成方法

1.2.1 N－苯亚甲基－4－甲氧基苯胺（Ⅳ）的合成

于500mL单口瓶中加入40g苯甲醛（Ⅱ）、170 mL二氯甲烷，搅拌下再加入62g S－对甲氧基苯乙胺（Ⅲ）、40g 4A分子筛，室温搅拌约24h，液相监控原料基本反应完毕后用硅藻土助滤，用100mL二氯甲烷洗涤，滤液于40℃浴温旋蒸至无溶剂，得到的油状物（Ⅳ）直接投入下一步反应，［α］20D＝＋13.6°（c＝0.70，甲醇）。

1.2.2 （＋）－顺式－1－对甲氧基苯基－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅴ）的合成

于2L三口瓶中加入化合物Ⅳ、500mL氯仿、192 mL三乙胺，搅拌下冷却至－20℃，滴加乙酰氧基乙酰氯的氯仿溶液（含160mL氯仿，85mL乙酰氧基乙酰氯），约1.5h滴加完毕，转入室温搅拌反应直至液相监控化合物Ⅳ反应完毕。倾入500mL水，搅拌10 min后转入分液漏斗，分出有机相，水相用250mL二氯甲烷提取，合并有机相，用水（500mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，滤液于40℃旋蒸至干。向残余物中加入500mL异丙醚加热溶清，于室温搅拌过夜析晶，过滤。将滤饼转入1L单口瓶中，加入500 mL异丙醚，回流溶清后加入2g活性炭，搅拌10min后热滤，滤液于35℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼于50℃真空干燥，得到干重34.0g的化合物Ⅴ，收率（以化合物Ⅲ计）38.7%，纯度95.2%。

1.2.3 （＋）－顺式－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅶ）的合成

于2L三口瓶中加入34.0g化合物Ⅴ、1 158mL乙腈，室温搅拌溶清后冷却至0℃，滴加硝酸铈铵的水溶液（含170g硝酸铈铵、430mL水），约1h滴加完毕，继续于0℃反应约1h直至HPLC监控化合物Ⅴ反应完毕。转入分液漏斗，倾入1 100mL水，用乙酸乙酯（1 000mL×2）提取，合并有机相，再用5%亚硫酸氢钠溶液1 000mL和饱和食盐水1 000mL合并洗涤，无水硫酸钠干燥2h，过滤。滤液于40℃浴温浓缩至约150mL，转入－20℃冰柜放置过夜，过滤，用约200mL正己烷充分洗涤滤饼，于50℃减压干燥，得到类白色化合物Ⅶ16.8g，收率81.7%，纯度97.6%。

1.2.4 （＋）－顺式－3－羟基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅷ）的合成

于1L单口瓶中加入16.0g化合物Ⅶ、610mL甲醇，搅拌下升温至30℃，加入0.7g碳酸钠、170mL饱和碳酸氢钠溶液，继续于30℃反应约2h直至液相监控化合物Ⅶ反应完毕。抽滤，用100mL乙酸乙酯洗涤，滤液于60℃旋蒸至干，加入750mL乙酸乙酯，于60℃搅拌20min，热滤，滤液于40℃旋蒸至约70 mL时，室温搅拌下加入200mL正己烷，30min后抽滤，滤饼于50℃减压烘干，得到干重约11.5g的化合物Ⅷ，收率90.6%，纯度98.7%，［α］20D＝＋180deg（c＝0.65，甲醇）。

1.2.5 多西他赛手性侧链（Ⅰ）的合成

于1L三口瓶中加入11.5g化合物Ⅷ、550mL四氢呋喃，搅拌下溶毕后冷却至0℃，加入19mL乙烯基乙醚和2.2g对甲苯磺酸一水合物，25min后加入78mL三乙胺，HPLC检测化合物Ⅷ反应完毕，加入50g二叔丁基二碳酸酯、2.0g 4－二甲胺基吡啶，室温反应约2h加入300mL水，用乙酸乙酯（500mL ×3）提取，合并有机相，用饱和食盐水700mL洗涤，再用无水硫酸钠干燥2h，过滤，滤液于40℃浴温浓缩至干。向残余物中加入700mL正己烷，于回流下搅拌直至基本无固体后加入4g活性炭，搅拌30min，热滤，用100mL正己烷洗涤，滤液于－20℃冰柜过夜析晶，过滤，滤饼于50℃减压烘干，得到类白色粉末化合物Ⅰ19.3g，收率81.7%，纯度99.7%。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物表征

多西他赛手性侧链，［α］20D＝＋70.4°（c＝1.25，CHCl3）；1HNMR（250MHz，CDCl3），δ：［0.96（d，J＝5.4Hz），1.08（d，J＝5.4Hz），3H］，［1.09（t，J＝7.0 Hz），1.10（t，J＝7.0Hz），3H］，［1.36（s），1.37（s），9H］，［3.23（dq，J＝9.5Hz、7.1Hz），3.32（q，J＝7.1 Hz），3.65（dq，J＝9.5Hz、7.1Hz），2H］，［4.48（q，J＝5.4Hz），4.69（q，J＝5.4Hz），1H］，［5.03（d，J＝5.8Hz），5.07（d，J＝5.8Hz），1H］，5.18（d，J＝5.8 Hz，1H），7.31（m，5H）。

2.2 讨论

1）拆分发生在第2步，对原料的浪费少，且拆分工艺只是简单的重结晶，无需超低温条件，也不需要过柱纯化，操作简单。与文献［2－4］比较，本合成路线的拆分工艺明显更经济、更易于工业化。

2）采用一锅法合成多西他赛手性侧链，减少了一步后处理，收率达到81.7%。

3）多西他赛手性侧链合成过程中，后处理极为简单。正己烷极性小，只有产品能溶解其中，杂质通过简单的过滤即能一次性除去，产物的纯度达到99.5%。

3 结论

以苯甲醛（Ⅱ）和S－对甲氧基苯乙胺（Ⅲ）为起始原料，缩合反应制备N－苯亚甲基－4－甲氧基苯胺（Ⅳ），化合物Ⅳ再与乙酰氧基乙酰氯缩合成四元环，经异丙醚重结晶得到单一手性的（＋）－顺式－1－对甲氧基苯基－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅴ），再经硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺得到（＋）－顺式－3－乙酰氧基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅶ），然后在碱性条件下脱去乙酰基得到（＋）－顺式－3－羟基－4－苯基－2－吖叮啶酮（Ⅷ），最后采用一锅法，化合物Ⅷ先与乙烯基乙醚缩合、再与二叔丁基二碳酸酯缩合直接得到多西他赛手性侧链（Ⅰ），总收率23.4%。该合成方法反应条件温和，反应步骤少，收率高。

［1］ 马培奇.多西他赛的临床地位及其市场趋势［J］.中国医药导刊，2006，8（1）：53－57.

［2］ 乌P，赫尔顿R A.制备多西他赛的方法：中国，101243061A［P］.2008－08－13.

［3］ 赫顿罗A.紫杉酚中间体的制备方法：中国，1064958C［P］.2001－04－25.

［4］ JEAN－DOMINIQUE B，ALAIN C.Process for the preparation of β－phenylisoserine andβ－lactam and their analogues：US，5939561A［P］.1999－08－17.

［5］ OJIMA I，SUN C M，ZUCCO M，et al.A highly efficient route to taxotere by theβ－lactam synthon method［J］.Tetrahedron Lett，1993，34（26）：4149－4152.