硼中子俘获治癌的技术进展及关键问题＊①

江海燕

（合肥工业大学电子科学与应用物理学院 安徽 合肥 2300 09 ）

储德林

（解放军陆军军官学院应用物理研究所 安徽 合肥 2300 31 ）

1 引言

硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy，BNCT）概念首先由美国生物物理学家Locher于1936 年提出，其原理为［1］，将10B结合到L－对硼酰基苯丙氨酸（BPA）或巯基十二硼烷二钠盐（BSH）中形成无放射性的亲肿瘤含硼化合物，注入患者体内后，该含硼化合物特异浓集在肿瘤内．然后，用中子束照射该肿瘤部位，肿瘤细胞因富集了含硼药物，热中子被10B原子核俘获，生成一个不稳定的复合核11B，11B再自发分裂成一个动能为1．78 MeV的α粒子和一个动能为1．01 MeV的7L i反冲原子核（反应截面为6．3%）；或者一个动能为1．47 MeV的α粒子和一个动能为0．84 MeV的7L i反冲原子核并且发射一个能量为0．48 MeV的光子（反应截面为93 ．7%）．其反应式为

10B＋nth→11B→7L i（1．01 MeV）＋

4He（1．78 MeV） 6．3%

10B＋nth→11B→7L i（0．84 MeV）＋

4He（1．47 MeV）＋γ（0．48 MeV） 93 ．7%

因所释放的7L i及α粒子的能量较高，具有高线性能量转换（L E T）和低氧增强比的特性，故可有效地杀死肿瘤细胞，使被破坏的肿瘤细胞难以修复．而目前采用较多的放疗手段（X射线、γ射线、电子和快中子等），在不加人为调制的情况下，人体组织内剂量分布随深度呈指数衰减，因此，在杀死肿瘤细胞的同时，处在射线通道上的健康组织同样会受到较大损伤．同常规放疗手段相比，BNCT疗法具有独特的优势：

（1）中子的电中性使其穿透性比质子和重离子强，容易实现深部癌症治疗，其造价和使用成本低廉，与质子和重离子治疗机相比不到．

（2）发挥治疗作用的α粒子和L i离子，具有局域性好的特点，在组织内的射程约10 μm，相当于一个细胞直径范围，故只能杀死单个肿瘤细胞，而对周围正常细胞基本无影响，从而，在细胞水平上达到了保护周围健康组织的目的．

（3）含硼药物可以在细胞水平上选择肿瘤和非肿瘤细胞，治疗过程对正常细胞的伤害被降到最低，极大地提高了BNCT治疗恶性肿瘤的效率．

（4）依赖今后放疗药物的发展，BNCT对无原发性恶性肿瘤也有潜在的治疗能力．

2 BNCT技术进展回顾

尽管硼中子俘获治疗BNCT概念从提出迄今接近80 年了，但限于当时的技术条件和对治疗原理的理解尚不透彻，临床进展十分缓慢．20 世纪50 年代实施了首例N C T临床试治；70 年代，由于改进了硼药物的性能以及解决了热中子源的问题，BNCT治疗效果有了显著提高，使其进入临床试治阶段；80 年代后期，日本医学界采用外科手术和BNCT相结合的方法治疗恶性脑肿瘤，5年存活率高达40 %［2］；90 年代，美国的Coderre等人用BPA药物治疗9例神经胶质瘤患鼠取得非常理想的效果［3］．当前，世界上有美国、日本、芬兰、荷兰、澳大利亚等国的学者在开展BNCT的研究，其中美国和日本的研究开展最有成效，相继做过上百例的临床试验．在临床软件开发方面，美国已成功研制基于Monte Carlo方法的MacNCTplan，SERA，SRIM 等程序．

2008 年第13 届国际中子俘获疗法治癌大会上，大会主席、意大利巴维亚大学外科系教授A．Zonta在开幕致词中宣告，“今日，BNCT对头与颈部复发性癌、皮肤黑素瘤，以及扩散性的肝脏转移癌等病例而论，似乎是唯一的选择．BNCT确实到了一个新阶段”［4］．这个新阶段意味着BNCT已由临床研究与试治逐步发展到常规治疗的终极阶段．目前该疗法主要用于脑瘤、神经胶质瘤和皮肤浅层的黑色素瘤等的治疗，并取得了外科手术、化学治疗、常规放疗等难以比拟的疗效，具有广阔的发展空间．

3 BNCT技术突破的关键问题

为实现BNCT技术从临床试治到常规治疗的终极一跃，还需要解决3个方面的关键问题，即适合临床应用的中子源、含硼药物以及三维剂量的精确计算．

3．1 设计合适的中子源

BNCT技术对中子束的要求：（1）中子通量达到109c m－2·s－1；（2）中子能量足以到达肿瘤部位．目前，满足医学要求的中子源在原子核裂变反应堆中可以找到，不仅成本较高，而且还需考虑安全性和可操作性等问题．利用中子加速器产生的中子束很难达到109c m－2·s－1的通量要求，同时中子束（包括快中子和γ射线等）的污染也不容忽视．如果能用安全、轻便、小型化的加速器生产出适合BNCT的中子束源，则可较快临床普及BNCT技术．

随着科学的发展和技术的进步，2010 年初，在北京建成了世界首座30 kW BNCT专用核反应堆中子源装置（I HN I－1）［5］．这套装置以相当于一套高档医疗影像诊断仪的适中价格，历时两年就能在医疗中心建成，并可由医师自行操控与运作．I HN I－1配备2条不同能域的照射束装置，既可进行小动物实验，也可开展对人体浅表肿瘤以及较深脏器病灶的照射．I HN I－1装置的建成，拓展了BNCT的治疗场所，除了可以设置在国家核研究中心外，也可在较发达的省、市医院内设置，能在较广范围内方便地开展BNCT治疗．

3．2 研发高效的含硼药物

BNCT技术有效实施的前提是先将含硼药物注入患者体内，以期10B在肿瘤细胞内特异浓集，为后续中子束照射打下基础．理想的含硼药物应满足以下基本要求［6］：

（1）临床剂量下无毒性呈现；

（2）在肿瘤组织内，10B富集度至少达到20 ～30 μg／g；

（3）10B在肿瘤组织内应特异浓集，肿瘤组织浓度与正常组织中浓度之比应至少达到3∶1，甚至可达到10 ∶1；

（4）含硼药物能在肿瘤组织中稳定停留，在血液中则随循环过程快速排出体外；

（5）水溶性好，化学性质稳定．

目前，被美国F D A组织批准用于临床试治的含硼药物仅有两种，即一种是氨基酸的衍生物，医学名为二羧硼基苯丙氨酸BPA，另一种是多面体硼烷，医学名为巯基硼笼化物BSH．尽管二者对某些癌症具有一定的临床效果，如BPA用于黑素瘤、头颈部肿瘤，以及扩散性的肝转移肿瘤上展示过出色的功效，而且BSH与BPA的联合使用，在延长脑胶质瘤患者的存活期上效果明显，但作为BNCT技术的一个关键突破环节而言，其效果离要求还相差甚远．为切实提高BNCT的试治效果，尚需各国药物学家和化学家不断改进、更新与创造新型含硼药物．

3．3 精确计算组织中三维剂量分布

为实现精确放疗，在期待中子源和药物取得重大突破的同时，还需解决最后一个关键问题，即辐射剂量计算问题．精确计算载能粒子在细胞和亚细胞水平上的微观剂量分布，是改善BNCT疗效的重要环节，如果能够理解和量化BNCT的微剂量问题，就可以理解俘获反应的辐射生物学效应，进而可预测不同靶的相对效力，为实施BNCT所需准确的剂量分布提供剂量学依据．

由于实验设备及技术手段的制约，对于载能离子在细胞和亚细胞水平上的微观作用过程，目前还不能精确地观察及测量，这已成为BNCT研究与临床应用中的瓶颈．为突破现状，国内外学者普遍借助先进的计算机技术，通过建立精确的人体细胞模型，采用Monte Carlo模拟方法如MCNP，MCDB等程序精确模拟BNCT中载能离子与细胞相互作用的原初物理过程［7］．笔者曾采用S R I M程序模拟计算了载能粒子在人体细胞内的输运过程［8，9］，给出了α粒子在细胞内的射程分布、径迹结构及目标靶损伤情况，也模拟分析了主要载能粒子在细胞中能量沉积和细胞损伤与存活情况，为BNCT的微剂量研究和临床实践提供了一定的科学依据．

4 结束语

BNCT治疗肿瘤的疗效取决于理想的中子源、硼化合物对肿瘤组织的高度选择性和亲合性以及精确的照射剂量控制．虽然在治疗胶质瘤和黑色素瘤中取得一定的成绩，但仍存在许多问题，其中最突出的是硼化合物的肿瘤靶向特异性不够，与肿瘤细胞亲合性不足，此外，中子束能量较低导致穿透力较弱．有研究者正致力于超热中子及快中子的研究，以满足深部肿瘤治疗的需要．随着研究的深入和技术的逐步完善，BNCT技术必将在肿瘤治疗领域发挥重要的作用．

1 张晓峰，袁树斌，雷进，等．硼中子俘获治疗．中华神经外科杂志，1999 ，15 ：257 ～258

2 Y．Hatanaka and Y．Nakagawa，Chinical results oflong－surviving brain tumor patients who underwentboron neutron capture therapy， Int．J．RadiationOncology Biol．phys．1994，pp1061

Coderre JA，et al．Neutron capture therapy of the 9Lgliosarcoma using the p－boronophenylalaanine－fructose，Int．J．Radiation Oncology Biol．phys．1994，pp643

4 Aris Zonta，BNCT：A New Option Against Cancer，President′s Address．Proc．13th International Congresson NCT，Florence，2－7Nov．，2008：5～6

5 周永茂．迈入新世纪的硼中子俘获疗法（BNCT）．中国工程科学，2012 ，14 （8）：4～13

6 周永茂．硼中子俘获疗法中的硼浓度探测．现代科学仪器，2010 ，14 （4）：7～12

7 李刚，邓力，等．BNCT治疗规划系统MC D B算法及测试．计算物理，2012 ，29 （5）：721 ～726

8 江海燕，吴宜灿．BNCT中载能粒子对肿瘤细胞损伤效应的 Monte Carlo模拟及分析．核技术，2004 ，27 （9）：687 ～692

9 江海燕，吴宜灿，等．α粒子对人体癌细胞损伤过程的蒙特卡罗模拟及分析．物理，2004 ，33 （9）：652 ～656