IgA肾病临床表现、发病机制及诊治进展

刘景铎

专家论坛

IgA肾病临床表现、发病机制及诊治进展

刘景铎

IgA肾病; 肾病综合征; 肾小球肾炎；蛋白尿

IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是一种世界性的常见肾小球肾炎[1]，主要特征是免疫球蛋白A(immune globulin A, IgA)沉积在肾小球系膜区，并引发肾病。1968年，Berger首先描述本病，故又称Berger病[2]。基于13 519份肾活检结果的统计，在我国IgAN发病率约占原发性肾小球疾病的45.26%[3]。遗传、环境和地域与发病的关系尚在进一步研究中[4]。

1 临床表现

1.1 主要表现 IgAN有多种病理表现，因此在临床特点上区别很大，但主要有两个特点：血尿和蛋白尿[5]。

1.1.1 血尿 肉眼血尿时，尿液呈红色或深茶色，有一种烟雾样的混浊感。当将尿液排入便器后，由于被水稀释，只表现为尿色变深，让人以为是“上火”，或饮水不足的结果。虽然肉眼血尿看起来更为可怕，但其预后却可能好于持续性镜下血尿。肉眼血尿可能反复，间隔时间从数月到数年不等，并且随着时间的推移，间隔时间逐渐延长。一些人在疾病开始时并无肉眼血尿，但可在呼吸道，偶尔在胃肠道感染、剧烈运动及接种疫苗后发生。血尿的持续时间也各不相同，多数情况下仅数天。

1.1.2 蛋白尿 是IgAN的另一种主要表现。由于炎性细胞释放正电荷酶的关系，毛细管壁带电状态转为中性，肾毛细血管壁对蛋白质分子排斥力减弱，因而可增加蛋白漏入尿液的机会。许多IgAN患者，尤其是一些儿童，只有轻度到中度的蛋白尿。蛋白尿还分为选择性和非选择性，前者指只含有一定分子量的蛋白质，后者指同时含有多种分子量的蛋白质。选择性蛋白尿患者，特别是白蛋白含量很高的蛋白尿患者，其预后要好于非选择性蛋白尿患者。有许多肾小球疾病，在一开始就常常有明显的蛋白尿。如同血尿一样，它也可在呼吸道或其他感染性疾病，甚至在情绪变化之后发生。在IgAN病程中，尿蛋白丢失增多，特别是持续地增多，通常提示预后不好。如果蛋白质的丢失量很大，如超过3 g/d，便可激发“肾病综合征”。

1.2 附带表现 以前人们一直认为，IgAN患者除了尿检异常外，并没有其他的症状。其实，除了一般与肾相关的特征外，患者还可有一些附带的表现，遗憾的是文献中却少有相应的描述。

1.2.1 疲劳感 多数患者会有疲劳感，有时还可能相当严重。还可有咽痛、头痛、呼吸困难、食欲缺乏，皮肤干燥、苍白，以及身体软弱等。这种不适和明显疲劳，可以持续几天，或者更长的时间。

1.2.2 流感样症状 在IgAN病程中，出现肉眼血尿时可伴有流感样症状。患者感到周身不适(酸软和嗜睡)、微热、腰痛和肌肉疼痛。有的患者虽有以上所有症状，但却不伴血尿。肉眼血尿和蛋白尿的发生可能同感冒有关，也可能仅仅是睡眠不足所致，也可能找不到明显的诱因。

1.2.3 变态反应 在IgAN发病过程中，常掺杂着变态反应。不少患者易发生瘙痒，皮肤大面积的寻麻疹，这可能与IgA沉积有关。IgAN患者对药物出现异常反应的情况也常见，一些患者可能在服药后1 h内从“健康”状态转向“疾病”状态。

2 发病机制

2.1 IgAN的形成 IgA是一种能对抗感染的蛋白质，当它沉积在肾组织后即可以引起肾血管的红细胞和蛋白质漏入尿液。在经过10～20年，由于肾组织不断地受到损害，即可发展成完全性肾衰竭。学者们将IgAN看成是一种免疫复合物介导的，或者是一种免疫源性的疾病。这就意味着，虽然免疫功能紊乱并不直接引发疾病，但却在其发生、发展中起一种特殊作用，最终会造成弥漫性肾小球炎性反应，即形成IgAN[6]。

患者体内的抗体会锁定在病毒和其他外来细胞的表面上，产生一种被称为免疫复合物的抗原抗体聚合体，后者会针对患者的身体发起攻击。如果免疫复合物未能如期地被肝脏和其他器官所清除，它们就只能存在于血液当中，并被截留在肾小球上。这时，巨噬细胞和其他的相关细胞，会朝着有免疫复合物吸附区域奔去，并释放出对细菌和病毒有杀伤作用的酶和氧自由基。值得注意的是，上述释放物同时也会损伤正常肾脏组织。集中截留的免疫合成物还可刺激所在区域的细胞，使其产生过多的细胞基质。基质环绕在细胞周围，对组织细胞起到支持作用。在免疫反应期间，释放出的炎性化学物质可增加肾小球毛细血管壁的通透性，引起毛细血管内血液的蛋白质和纤维蛋白素原的漏出，后者对血液的凝固过程有着决定性的作用，并可存在于被称为“新月体”的肾病变中，新月体最终会形成瘢痕，进而阻止肾小球病变的好转。

2.2 IgAN的发展 IgAN系膜中的IgA沉积并非不可消退。曾有人误将一个IgA的病肾移植给了一个并无IgAN的患者，后来却发现沉积于病肾系膜中的IgA消失了，并伴有临床表现缓解，说明患者全身免疫状态可以影响病肾IgA沉积状态[7]。IgAN的进展速度通常不快，每年肾小球滤过率下降通常只有1～ 3 ml/min，因而短期内血清肌酐不会升高。值得注意的是，由于肌酐在肾功能的判断上并不是一项灵敏的指标，所以正常和稳定的血肌酐结果，并不能代表IgAN病情的稳定。据报道,持续蛋白尿和血清肌酐水平正常，或接近正常患者73例，5年后重复进行肾活检，发现有14例出现完全的临床缓解，但病理上并无改善[8]。

IgAN的发病同机体的免疫反应或在清除免疫复合物方面的遗传功能缺陷有关。当然，这些缺陷本身并不会直接引发疾病，还需要一定类型的抗原，比如外源性的细菌(链球菌)、病毒(流感病毒)；或内生性、由自身所产生的抗原。在IgAN患者的家庭同时有IgAN的情况虽然不多，然而患有免疫介导性疾病，如银屑病、哮喘、某些腹泻病，尤其是在使用过免疫抑制药，如肾上腺皮质激素治疗过的患者中，常常可能诱发肾病。

3 诊治进展

3.1 诊断进展 如果尿中的红细胞在显微镜下是变形的，则足以提示血尿同肾小球疾病间有着密切的关系。在多数情况下，医师会首先想到链球菌感染后肾小球肾炎，后者同IgAN的表现十分相似，但它们不同于IgAN，因为在多数情况下，此类疾病有希望自行痊愈或治愈。为了做出IgAN的诊断，往往要进行多种检查，包括血常规、血尿素氮、血肌酐及抗链球菌滴度，有时还可能要检测肾功能，即“肌酐清除率”试验，以帮助除外链球菌感染后肾小球肾炎。在诊断上同IgAN关系密切的还有过敏性紫癜，它主要特点是存在系统性小血管炎，特征是小血管的IgA沉积，主要影响皮肤、关节、肠道和肾脏。过敏性紫癜肾炎也有系膜区IgA沉积的特点，因此可能与IgAN在组织学上难以区分，但可通过收集临床和实验室证据加以分析，一般不难鉴别。

有医师强调一定要做肾活检，否则就不能收住院。现在认为，如果病情并不严重，未必一定要立即做肾活检。当然，为了能准确地掌握病情，定期随访很有必要。在病情相当严重的情况下，要推荐肾活检，因为只有凭借在光学、电子和免疫荧光显微镜下检查活检的结果，才是确诊IgAN的最客观的依据。从理论上说，肾组织检查结果可影响治疗选择，遗憾地是，在实际应用中情况并不理想。只有通过肾活检结果，才可发现肾小球系膜区IgA的沉积情况、肾组织损害的严重程度，以及受到损害的性质和范围。这些均是决定预后的重要依据，而且多是非肾活检就无法获得的信息。肾活检还可能发现系膜增生情况。毛细血管网包绕在系膜的周围，因此肾小球系膜对毛细血管网起支持作用；系膜区基质过度增多，可使系膜区增宽；病变可以是灶性的，视野里病变呈散在分布，因此病变只影响少数肾小球。但病变也可以是节段性的，可影响单个肾小球中的一部分，但却可弥散发生于多个肾小球。检查结果越严重，特别是尿蛋白越多，临床状态就越严重。

3.2 治疗进展 目前并没有特效治疗措施， 但可以针对以下三方面安排治疗：(1)疾病的严重程度，特别是依据肾活检结果；(2)蛋白尿的严重程度，24 h尿蛋白≥2 g时需要治疗；(3)肌酐清除率，如果<70 ml/min一般要进行治疗。由于IgAN中受到损害的肾小球很难恢复病前状态，所以治疗目标通常是延缓病情发展，避免发生新的并发症。

3.2.1 控制血压 IgAN最常见的并发症是高血压。高血压不仅能损害肾脏，而且还关系到患者健康，甚至生命。如果患者发生了严重且不易控制的高血压，强烈地提示IgAN本身病情有了急剧地进展，肾小球毛细血管内压增高及整个肾血管张力可能过高，说明对高血压的治疗已刻不容缓。

对于一般的高血压，通过减少体重、低脂饮食和经常运动，常常能有效地缓解。然而，治疗这类肾性高血压，常常需要试用好几种药物，才能为患者制定一个适合的治疗方案。

血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)和血管紧张素受体阻滞药(ARB)，如依拉普利、雷米普利，是可供选择的两种类型的抗高血压药物。两种药物均可通过阻止血管紧张素的生成，帮助保持肾小球基底膜的完整性，阻止蛋白漏出，因而能减少尿蛋白生成。此外，这些药物还可阻止系膜细胞过度增生，进而减缓肾组织瘢痕进程及减轻病变严重程度。

有医师甚至主张在患者出现高血压之前，作为一种预防性的治疗方法，开始使用小剂量ACEI[9]。如果采用这样的用法，一定要小心掌握药量，以避免血压过低。目前尚不清楚，ACEI对小儿患者的长期疗效。在使用此类药的过程中，如感到咽痒，甚至咳嗽，这可能是药物不良反应。孕妇不应采用此类药物，以免伤害胎儿。

美国新近的高血压治疗指南提出，不要对同一患者联合应用ACEI和ARB[10]。有几个临床研究发现，联合应用ACEI或ARB时会产生更多的不良反应，如血钾过高、低血压和肾损害，且与单用ACEI比，并不能改善预后,却可增加不良反应，以至需要对患者进行紧急透析治疗。有时在用上述药物控制高血压的同时，可并用钙通道阻滞药，而利尿药可能是治疗作用最小的一类药物。

3.2.2 免疫抑制药 对一些病情严重的患者，可能需要静脉大剂量应用甲泼尼龙“冲击疗法”。但对轻症患者通常主张口服皮质类固醇类药物，如泼尼松，以稳定肾小球基底膜，阻止大分子蛋白质通过。一般每日清晨或隔日清晨一次性服用泼尼松，以使其不良反应最小化。

不幸的是，泼尼松并不是对每例患者都有效，更不能证明其长期疗效，而长期应用泼尼松类药物却可导致严重不良反应，如骨损害(坏死)、肢体的肌肉力量减弱、消化性溃疡、糖尿病，或增加发生感染、白内障及痤疮的可能性，还可出现体重增加、精神症状、“满月脸”等。此外，免疫抑制药能激活处于休眠状态的病菌或病毒，因此用泼尼松或免疫抑制药之前，都要一定要确认无结核病和病毒感染的迹象。

肿瘤化疗细胞毒剂(如环磷酰胺)，一些在器官移植中用于防止排斥反应的药物(如咪唑硫嘌呤和环孢素等)，都有很强的免疫抑制作用，因而有时也用于治疗IgAN。还有吗替麦考酚酯(免疫抑制药)现在也被用于治疗IgA肾病。

3.2.3 治疗高脂血症 肾疾病常伴有高脂血症，因此患者要改变饮食习惯，采取低脂饮食，甚至使用降脂药物。在预防心脏病方面，减少胆固醇水平很重要，因为胆固醇水平增高时可加速IgAN的进展[11]，损伤肾系膜，发生脂质沉积，进而导致肾小球瘢痕形成。他汀类降血脂药物可引起肝脏损害、记忆损失和横纹肌溶解等不良反应，严重时甚至可危及生命。这些情况虽然要加以注意，但在必要时如果应用得当，患者照样可受益。

3.2.4 血浆置换 是一项将血浆与血液有形成分分离的技术，在日本广泛用于治疗免疫复合物介导的疾病，这其中就包括IgAN，但在其他国家尚未完全肯定它的疗效。球蛋白对免疫力至关重要，血浆置换清除球蛋白可使患者抵抗力下降，更容易发生一些严重疾病。另外，血浆置换时由于凝血因子被清除，可导致凝血功能障碍，以至外伤后可能出现严重出血。值得一提的是，对急进性IgAN，血浆置换可能有一定疗效，但此种疗效维持时间一般不会太久。

3.2.5 腭扁桃体切除 适用于易于发生咽峡部感染的患者，但是尚没有证据证明腭扁桃体切除后能延缓IgAN病程。当然，腭扁桃体的慢性感染也可通过非外科手段治疗。笔者在这方面持肯定的态度，因为它的确治愈了一些用其他方法无效的IgAN。在长期的研究中,发现接受腭扁桃体切除术患者的尿检，比没有行腭扁桃体切除术患者的结果有明显改善，认为腭扁桃体在IgAN的发病中起着重要的作用,说明腭扁桃体切除术对伴慢性腭扁桃体炎的IgAN患者可能是可行的治疗方法[12]。

3.2.6 其他方法 由于肾小球毛细血管中血小板过度聚集也是损坏肾小球的有害因素，所以一些抗凝药(华法林)和血小板抑制药(双嘧达莫片)，也曾被用于治疗肾病，但通常与其他药物联合应用，因此很难评估其疗效。鱼油含Omega-3脂肪酸，可以延缓肾脏损害，因此轻症IgAN患者可以口服。鱼油富含二十碳五烯酸，因为它有抗炎作用，并可能降低三酸甘油脂和胆固醇，因而可以从标准的小剂量(3 g/d)开始应用。维生素E能降低尿蛋白量，但在治疗血尿上可能意义不大。虽然苯妥英能减少IgAN延缓疾变活动，并纠正某些免疫学上异常，但对肾病损并没有价值，因而建议不用此药物。

[1] 毕增祺，李学旺，何祖根, 等. IgA 肾病 40例临床病理分析[J]. 中华内科杂志, 1984，23(2)：136-139.

[2] Berger J，Hinglais N. Les Depots intercapillaires d'IgA-IgG [J]. J Urol,1968,73: 694-695.

[3] Li L S, Liu Z H. Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China: analysis based on 13 519 renal biopsies [J]. Kidney Int, 2004, 66(3): 920-923.

[4] Geddes C C, Rauta V, Gronhagen-Riska C,etal. A tricontinental view of IgA nephropathy [J]. Nephrol Dial Transplant, 2003, 18(8): 1541-1548.

[5] Donadio J V, Grande J P. IgA nephropathy[J]. N Engl J Med, 2002，347: 738-745.

[6] Rifai A, Millard K. Glomerular deposition of immune complexes prepared with monomeric or polymeric IgA[J].Clin Exp Immunol,1985, 60(2):363-368

[7] Cuevas X, Lloveras J, Mir M,etal. Disappearance of mesangial IgA deposits from the kidneys of two donors after transplantation[J]. Transplant Proc, 1987, 19 (1 Pt 3): 2208-2209.

[8] Alamartine E, Sabatier J C, Berthoux F C. Comparison of pathological lesions on repeated renal biopsies in 73 patients with primary IgA glomerulonephritis: value of quantitative scoring and approach to final prognosis [J]. Clin Nephrol, 1990, 34(2): 41-45.

[9] Maschio G, Cagnoli L, Claroni F,etal. ACE inhibition reduces proteinuria in normotensive patients with IgA nephropathy: a multicentre, randomized, placebo-controlled study[J]. Nephrol Dial Transplant, 1994, 9(3): 265-269.

[10] James P A, Oparil S, Barry L.etal. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults[J]. JAMA, 2013, 311(5): 507-520.

[11] Syrjanen J, Mustonen J, Pasternack A. Hypertriglyceridaemia and heperuricaemia are risk factor for progression of IgA nephropathy [J]. Nephrol Dial Transplant, 2000, 15(1): 34-42.

[12] Liu Y, Liu H, Tu X,etal. Study of tonsillectomy for IgA nephropathy patients: short- and longer-term observation[J]. Int Urol Nephrol, 2013, 23(11): 982-986.

(2014-03-06收稿 2014-03-28修回)

(责任编辑 武建虎)

刘景铎，本科学历，主任医师，E-mail: jingdliu@sina.com

100036北京，空军总医院肾内科

R692.3