代谢综合征与冠心病发病的关系

闫中霞，闫梅霞 综述 谢 英 审校

代谢综合征与冠心病发病的关系

闫中霞1，闫梅霞2综述 谢 英3审校

代谢综合征；冠心病；危险因素

代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)，又称心血管代谢异常综合征[1]，由Gerald Reaven在1988年首次提出，最初被称为X综合征，是由能量代谢紊乱引起的疾病[2]。大量的meta分析表明，与单个代谢病相比，MetS更容易诱发冠心病(coronary heart disease, CHD)[3,4]。关于MetS增加心血管疾病风险的病理机制在某些方面还存在争议，得到公认的主要有以下方面：胰岛素抵抗与脂质失衡、凝血及炎性反应被认为是重要的病理基础之一；糖尿病作为MetS最重要的组成成分，通过升高血糖及三酰甘油(TG)水平，增加了CHD患病风险；中心型肥胖与脂联素/瘦素失衡及由此产生的胰岛素抵抗有关，也被认为是心血管风险的基础之一。代谢综合征的组成成分越多，冠心病的病死率就越高[5]。在一些大型冠心病患者的研究中发现，MetS可增加心肌梗死的病死率。笔者将从以下几个方面论述MetS与CHD的关系。

1 胰岛素抵抗

文献[6]认为，胰岛素抵抗是胰岛素信号缺失及葡萄糖转移入细胞障碍。当机体(肝、骨骼肌和脂肪组织)对胰岛素的敏感性降低甚至消失时，就会发生胰岛素抵抗，导致经小肠吸收入血的葡萄糖不能在细胞内分解。大量游离的葡萄糖诱发机体产生更多的胰岛素，形成高胰岛素血症，使胰岛β细胞分泌衰竭，一旦胰岛不能产生足够的胰岛素并发生高血糖，即可被诊断为2型糖尿病。脂肪组织的胰岛素抵抗使得大量游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)沉积在肝脏及外周组织，阻碍葡萄糖氧化和转运，同时导致动脉粥样硬化性血脂异常，包括低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)、TG、载脂蛋白B (apolipoprotein B)升高，HDL-C降低，这些变化可以明显增加CHD的患病风险。在代谢综合征患者中可以观察到这些复杂的血脂异常，所有异常都可作为CHD的独立高危因素[7]。

另外，发生胰岛素抵抗后，脂肪细胞无法贮存及利用TG，可引发TG和FFA增高，上述物质可进入动脉壁并沉积成粥样斑块，加速动脉粥样硬化的形成。机体分泌极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)增多，VLDL能刺激纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的合成及分泌。PAI-1的增多会导致血液运输功能下降，加重内皮损伤，形成恶性循环[8]，这又是冠心病的独立危险因素。其次，HDL和载脂蛋白A的减少意味着胆固醇逆向转运效率降低，外周胆固醇过度沉积；小低密度脂蛋白(small dense LDL, smLDL)因为更容易被氧化，同时更易渗透并附着在动脉壁的细胞外基质中，故有更强的促粥样硬化作用。

总之，胰岛素抵抗不是简单的葡萄糖摄取障碍，而是通过引发一系列多综合征来增加CHD风险，且与血脂异常、高血压、高凝状态及动脉粥样硬化之间有复杂的联系，而FFA释放增多，同时脂肪细胞摄取FFA障碍则可能是其中的核心因素[6,9]。

2 游离脂肪酸

血浆游离脂肪酸水平反映了脂肪合成、分解、重新酯化，以及脂肪细胞及外周组织利用TG等代谢途径协同作用的情况，并受到神经和激素的高度调节。2型糖尿病患者普遍存在高FFA血症，是糖耐量受损发展为2型糖尿病的标志。可见，血浆胰岛素浓度和胰岛素抗性可能在这些调节过程中发挥重要作用。

前瞻性病例对照研究显示，无论是否糖尿病患者，高FFA浓度都可增加冠心病的发生，并损害白蛋白保护血管内皮的功能，阻碍内皮细胞分泌前列腺素及环磷酸鸟苷(3′-5′-cyclic guanosine monophosphate, cGMP)，抑制血小板聚集[10]；此外，血浆FFA是肝合成TG的主要底物，可刺激肝脏分泌载脂蛋白B (apolipoprotein B)并增强胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein, CETP)活性，CETP可催化血浆脂蛋白之间非极性脂质特别是胆固醇酯的交换和平衡，在决定HDL、LDL质和量的变化、胆固醇逆向转运中起关键作用。上述所有机制都会促进冠脉粥样硬化发生和发展[11]。

3 肥 胖

在成年人中，超重被定义为BMI 25.0～29.9 kg/m2；肥胖被定义为BMI≥30.0 kg/m2。 Meta分析显示，BMI在25 kg/m2的基础上，每增加5 kg/m2，CHD的病死率就会升高40%[12]。冠心病和肥胖都属于多基因遗传病，肥胖相关(fat mass and obesity associated, FTO)基因是目前公认的与肥胖关联最强最确切的基因，在西欧、北美、南非及部分亚裔人群、非裔美国人等均得到证实，是在欧洲人群中唯一重复成功的肥胖易感基因[13]。

20世纪末，肥胖取代营养不良成为威胁公共健康的主要事件，可加速高血压、高脂血症、低HDL-C、2型糖尿病，甚至一些癌症的进展，而且是CHD的独立危险因素[2]。肥胖引起胰岛素抵抗及葡萄糖代谢受损的机制还不清楚，但肥胖可增高骨骼肌内FFA和TG水平，损害胰岛素分泌，升高血糖，进而发展为糖尿病；其次，腹腔脏器的脂肪沉积，可释放炎性反应因子，增加胰岛素抵抗；最后，中心型肥胖还与脂联素(adiponectin)合成减少有关，而脂联素有抗动脉粥样硬化、抗炎等作用[2,14]。

通常，肥胖患者交感神经活性增高，每搏输出量增加，心率增快，故心输出量也增加，可对机体血液动力学及心脏结构、功能产生多种不良影响。因为容量及压力的增加，Frank-Starling曲线左移，故肥胖患者更易患高血压，进一步发展为心室扩张、向心性肥厚，最终演变为心室重构。肥胖也会导致左房扩大，使得心力衰竭及房颤的发生率增加。在年轻患者中，肥胖与非ST段抬高性心肌梗死有强烈相关[15]。尸检结果发现，脂肪微粒可逐渐堆积在心肌纤维中，使心肌细胞变性进而导致心脏功能障碍。可见，肥胖病的病理生理机制是诱导游离脂肪酸产生细胞毒性，从而导致心肌细胞凋亡[16]。

4 高血压

高血压是一种极为常见的心血管疾病，通常被定义为收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。高血压是冠状动脉和非冠状动脉心血管事件和死亡的重要危险因素[17-19]。通过对20万欧洲人的收缩压及舒张压与多阶段全基因关联研究，发现了16个基因位点，为高血压的治疗提供了新的治疗方向。基于全基因组显著变异的遗传风险评分发现，高血压、左室肥厚、卒中及CHD之间有密切关联[20]。血压增高能够刺激血管内层下平滑肌细胞增生，使动脉壁弹力蛋白、胶原蛋白及黏多糖增多，血管内膜层和内皮细胞损伤，胆固醇和LDL侵入动脉壁，并导致纤维增生；另外平滑肌细胞内溶酶体增多，减少了对动脉壁上胆固醇等物质的消除，逐渐使冠状动脉发生粥样硬化，形成CHD[21]。

同时，CHD与高血压都是年龄依赖性(包括患病率及发病率)疾病，随着年龄的增长，患病风险也会同时增加。虽然年龄不可逆转，CHD恢复的程度也有限，但有效控制血压则可改善CHD的预后，并降低年轻患者的风险因素[22]。一项近期研究表明，通过对高血压患者(不患有糖尿病)进行严格的血压控制后，左室肥厚的发生率明显降低，次要终点事件(CHD患病率及全因死亡率)也明显降低[17]。

5 预防及治疗

MetS中的每一种成分都是心血管疾病的危险因素，多种危险因素在本质上具有相同的发病机制，与炎性反应、氧化应激、内皮损伤等相关，由于它们的联合致病作用更强，所以有人将代谢综合征称为“死亡四重奏”(中心性肥胖、高血糖、高三酰甘油血症和高血压)。随着近年来MetS发病率的增高，MetS患者急性冠脉综合征的发病风险提高了3倍，2型糖尿病风险提高了5倍[23]。这就要求对患者同时进行生活方式的干预(如减轻体重、增加体育锻炼)，以及降血糖、调脂和抗高血压治疗[24,25]。

目前，生活方式干预下综合控制各个组分及个体化治疗仍是最为有效降低 MetS患病率和病死率的方法。2005 年国际糖尿病联盟 (International Diabetes Federation, IDF) 推荐血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体拮抗药作为MetS 治疗首选药物，二者除了能够降压外，还有改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化、保护靶器官的作用[26]。关于MetS治疗药物的研究一直在不断深入中。

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(2014-04-10收稿 2014-07-02修回)

(责任编辑 尤伟杰)

闫中霞，硕士，医师，E-mail:405255003@qq.com

1. 264200，武警山东总队威海市支队卫生队；2. 510080广州，广州军区联勤部门诊部；3. 100029，北京安贞医院

闫梅霞，E-mail:ymmhh@sohu.com

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