原发性肝癌切除术后保肝药联合应用与肝功能恢复相关性研究

金柔男，龚纯贵，战 旗，姜云霞，陈安妮，李捷玮

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，位居肿瘤相关死亡的第3位。PLC在我国高发，目前我国发病人数约占全球的55%，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二［1］。PLC中大多数是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其发生与患者的肝病背景密切相关。我国95%的PLC患者具有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景，10%有丙型肝炎病毒(HCV)感染背景，部分患者为 HBV和 HCV重叠感染［1］。肝切除术是目前临床上 PLC的最主要治疗手段［1］。PLC切除术后如发生肝功能不全，常会导致患者肝功能恢复缓慢，甚至病情恶化［2］。而预防肝切除术后肝功能不全的发生，除了慎重选择手术病例、减轻手术创伤、控制出血、预防感染等措施以外，最重要的是通过术后的保肝、补充白蛋白、利尿及支持治疗等措施以维持、改善肝功能，其中使用保肝药物是目前最常用的首要方法［3］。

保肝药是具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能等作用的药物［4］。依据《中国国家处方集》(2010)和药物作用机制，笔者将保肝药分为 6 类:抗炎类，如甘草酸二铵［5，6］;稳定膜系统类，如多烯磷脂酰胆碱［7，8］;结合解毒类，如还原型谷胱甘肽［9］;改善供能类，如硫普罗宁;促进再生类，如促肝细胞生长素;其他类，如腺苷蛋氨酸。本文拟对不同组合保肝药联合应用开展回顾性研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2009年1月至2010年12月收治的120例诊断为PLC并行肝脏肿瘤切除术的患者作为研究对象，PLC诊断标准符合2009版《中国肝癌诊疗指南》。剔除:术后发生肝功能不全，临床诊断为急性肝功能衰竭者;术后连续使用保肝药超过14 d者。记录齐全能够进行统计分析的有83份病历，去除病历主要是由于检测数据缺失，导致k值等关键性数据无法计算。符合计算要求的83例患者中，男性59例，女性24例，中位年龄58岁。

1.2 设计调查表

统计患者的性别、年龄、住院天数、临床诊断、过敏史、肿瘤大小、手术情况、保肝药使用情况，术前、术后第1日至第14日的血清总胆红素、白蛋白、前白蛋白、谷氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、凝血酶原时间，等。其中肝门阻断时间、肝硬化类型、保肝药分类和保肝药联用情况作为考察因素。将某一数值赋给各考察因素变量即赋值，具体考察因素和赋值情况见表1。83例患者在住院期间全部使用了保肝药，给药途径是口服给药或静脉注射给药。赋值情况见表1。

表1 影响k值大小的考察因素的分段及赋值

1.3 保肝药分类

依据《中国国家处方集》(2010)和药物作用机制将保肝药分为6类:A=抗炎类，B=稳定膜系统类，C=结合解毒类，D=改善供能类，E=促进再生类，F=其他类。经过统计，83份病历中主要是2种保肝药的联用，有3种联用方法:抗炎类和结合解毒类联用(A+C)、抗炎类和改善供能类联用(A+D)、结合解毒类和改善供能类联用(C+D)。由于A+C 2种保肝药联用方法和其他的保肝药联用方法统计到的病历数有限，未做统计分析比较，只对A+D与C+D进行分析比较。白蛋白的k值大多数都是负值，与期望的k值相反，故不做统计分析。

1.4 计算k值

将收集到的数据录入数据库，通过数据库，分别建立血清总胆红素、白蛋白、谷氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶和时间的对应关系，根据参数残余法取最后3点进行线性回归，得此曲线的斜率，即为k值。如果出现第5日或第7日数据点上升无法计算斜率的情况，则剔除该病历。

1.5 统计学处理

采用单因素水平设计，应用SPSS 16.0统计软件进行统计学处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 保肝药联用方案下总胆红素、谷氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶k值的关系

经过正态检验，保肝药联用方法下总胆红素、谷氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶的k值均为非正态分布资料，保肝药联用方案下总胆红素k值比较P值为0.046，差异有统计学意义，谷氨酸氨基转移酶k值比较P值为0.940，差异无统计学意义;门冬氨酸氨基转移酶k值比较P值为0.035，差异有统计学意义。见表2。

2.2 肝门阻断时间赋值与总胆红素k值、门冬氨酸氨基转移酶k值的秩相关分析

表2 保肝药联用方案下总胆红素、谷氨酸氨基转移酶及门冬氨酸氨基转移酶k值的比较

经过正态检验肝门阻断时间与总胆红素、门冬氨酸氨基转移酶k值为非正态分布资料，其中肝门阻断时间与总胆红素k值秩相关系数rs=－0.052，P=0.643，说明肝门阻断时间与总胆红素k值不存在相关关系;肝门阻断时间与门冬氨酸氨基转移酶k值秩相关系数 rs= －0.034，P=0.762，说明肝门阻断时间与门冬氨酸氨基转移酶k值不存在相关关系。见表3。

表3 肝门阻断时间与总胆红素k值、门冬氨酸氨基转移酶k值的秩相关分析(n=83)

2.3 门冬氨酸氨基转移酶k值与总胆红素k值、谷氨酸氨基转移酶k值的秩相关分析

经过正态检验门冬氨酸氨基转移酶k值、总胆红素k值和谷氨酸氨基转移酶k值为非正态分布资料，其中门冬氨酸氨基转移酶k值与总胆红素k值秩相关系数rs=0.07，P=0.528，总胆红素k值与门冬氨酸氨基转移酶k值不存在相关关系;门冬氨酸氨基转移酶k值与与谷氨酸氨基转移酶k值秩相关系数rs=0.661，P=0.000 1，谷氨酸氨基转移酶k值与门冬氨酸氨基转移酶k值存在相关关系，且两者正相关。见表4。

表4 门冬氨酸氨基转移酶k值与总胆红素k值、谷氨酸氨基转移酶k值的秩相关分析(n=83)

2.4 不同肝硬化类型与总胆红素k值、门冬氨酸氨基转移酶k值的相关分析

由于用药后总胆红素k值、门冬氨酸氨基转移酶k值为非正态分布资料，其中4种肝硬化类型与总胆红素k值 χ2=0.951，P=0.813，差异无统计学意义，4种肝硬化类型与门冬氨酸氨基转移酶k值χ2=2.449，P=0.485，差异也无统计学意义，尚不能认为总胆红素的k值和门冬氨酸氨基转移酶的k值在4种肝硬化类型之间的分布位置存在相关关系。见表5。

表5 不同肝硬化类型与总胆红素k值、门冬氨酸氨基转移酶k值的非参秩和检验

3 讨论

预防或治疗PLC切除术后肝功能不全，通常采用几类保肝药物联合应用。但如何选择保肝药及选择哪几类保肝药联合应用可以更好地协同促进PLC切除术后肝功能恢复，目前国内外都没有明确指南。通过查阅国内外文献，笔者仅发现国内有1篇文章报告了“中药对原发性肝癌术后肝功能Child分级的影响”［10］，尚未检索到预防或治疗PLC切除术后肝功能不全时保肝药应如何联合应用的相关文献。

因此，本研究选择在我院住院治疗的行PLC切除术后患者，对其保肝药的临床应用开展回顾性分析。首先建立包含患者一般情况、临床诊断、肿瘤大小、肝功能检验结果、保肝药联合应用等信息的数据库，然后对数据库进行统计分析;并借鉴药物代谢动力学中的参数残余法，用k值来表示肝功能的恢复趋势［11］。

3.1 治疗方案促进肝功能恢复的效果比较

表2说明结合解毒类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案降低胆红素的治疗效果好于抗炎类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案，其差异具有统计学意义(P＜0.05)。抗炎类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案降低门冬氨酸氨基转移酶的治疗效果好于解毒类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案，差异具有统计学意义(P＜0.05)。

经临床专家咨询确定各k值对术后肝功能恢复的权重分配比例，血清总胆红素、白蛋白、谷氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶的权重分配比例分别是40%、30%、15%、15%。血清总胆红素所占的权重40%比门冬氨酸氨基转移酶所占的15%大的多，所以血清总胆红素更能反映术后肝功能的恢复情况。结合表3说明解毒类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案优于抗炎类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案。解毒类保肝药与改善供能类保肝药联用更能促进PLC术后肝功能的恢复。

3.2 谷氨酸氨基转移酶与门冬氨酸氨基转移酶存在关联性

表4中采用秩相关检验方法检验谷氨酸氨基转移酶k值与门冬氨酸氨基转移酶k值的相关性，得秩相关系数rs=0.661，P=0.0001。说明这2个变量之间存在正相关。

而表2中用采用秩和检验方法对2种治疗方案下谷氨酸氨基转移酶k值进行统计比较，得P=0.940，差异无统计学意义。可能是由于数据量过少而致，这需要做进一步的扩大研究，因为从临床实践分析，笔者认为谷氨酸氨基转移酶与门冬氨酸氨基转移酶这2个酶指标是具有相关性的。

3.3 白蛋白的k值

通过数据库统计分析白蛋白的k值基本上为负值，且在病历统计的过程中笔者发现总胆红素和白蛋白这2个指标的敏感性低于2个酶指标，白蛋白大部分是在术后第3天后才开始明显下降，在第7天后才稳定上升，原因可能有:(1)白蛋白的半衰期较长(21 d)，即使肝脏停止合成，8 d后外周血中白蛋白浓度仅降低约20%。(2)我院PLC切除术后常规间断给予补充白蛋白支持治疗。因此PLC术后通过白蛋白的浓度变化评估肝功能的恢复情况有一定的局限性。

3.4 总胆红素、门冬氨基转移酶k值与肝门阻断时间、肝硬化类型等自变量关系

表3和表5中笔者还分析了肝门阻断时间、不同的肝硬化类型等自变量与总胆红素k值和门冬氨酸氨基转移酶k值的相关性，其P值分别是0.643、0.762、0.813、0.485，均没有统计学意义。

本次实验收集到83例PLC术后使用保肝药的病历，经统计分析发现，原发性肝癌术后患者使用解毒类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案比抗炎类保肝药与改善供能类保肝药联用的治疗方案更能促进肝功能的恢复。

本研究初步探讨保肝药联合应用与PLC切除术后肝功能恢复之间的相关性，为进一步与临床科室合作开展前瞻性研究提供了理论依据，但可能因统计的样本数较少，没能反映出白蛋白和谷氨酸氨基转移酶的变化情况，尚需进一步扩大研究，从而根据4个k值的权重比计算出反映肝功能恢复情况的总k值，更好地比较各保肝药联用方案的治疗效果。

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