黏蛋白MUC1与幽门螺杆菌

崔小强 郭爱华 高玉强 战淑慧

青岛大学医学院附属青岛市市立医院消化科(266071)

黏液遍及整个胃肠道，黏液屏障包含两层：内层黏液具有较薄且难以移动、无菌的特点，外层黏液较厚且容易分散、有菌[1-2]，细胞外黏液屏障主要包括3种成分，即分泌型黏蛋白、非特异性抗菌分子以及特异性抗菌免疫球蛋白。分泌型黏蛋白可包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC19、MUC7[3]，在抵御胃肠道致病菌入侵中起有非常重要的作用。但有时致病菌能破坏细胞外黏液屏障从而到达细胞表面，这时分布于细胞表面的黏蛋白能抵御这些微生物的侵袭，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16和MUC17[4]。

黏蛋白MUC1是第一个被发现的细胞表面黏蛋白，表达于多数腺体和导管上皮细胞以及部分造血细胞中。MUC1基因位于染色体1q21，MUC1蛋白由单一的转录物编码、翻译而成，在内质网内自我切割成两个亚基，然后插入到内质网膜中，其N端中的数目可变串联重复序列(variable number of tandem repeats, VNTR)发生广泛N-糖基化，紧接着在高尔基体内经O-糖基化后转移到细胞膜表面[5]。

许多致病菌能穿透内层黏液并结合于胃肠道细胞表面，通过自身的分泌系统将细菌蛋白引入胃肠道上皮细胞，扰乱细胞正常的生理功能，因此细菌对分泌系统的激活至关重要，许多致病菌能适应胃肠道上皮细胞表面的配体而演变细胞表面配基。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori, Hp)作为胃癌的Ⅰ类致癌原，是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴样组织(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，目前认为约70%的胃癌是由Hp感染引起[6]。多项研究证实黏蛋白MUC1与Hp感染密切相关，可能参与了Hp感染机制。本文就黏蛋白MUC1与Hp的关系作一综述。

一、MUC1与Hp的关系

McGuckin等[7]的研究检测了感染Hp的野生型MUC1小鼠和缺乏MUC1小鼠的Hp定植情况和炎症水平，结果显示感染Hp仅1 d，缺乏MUC1小鼠的胃黏膜Hp定植数量为野生型MUC1小鼠的5倍，且这种差异至少持续了2个月；缺乏MUC1小鼠的胃黏膜更容易发生严重的慢性胃炎，提示MUC1能抑制Hp密度以及Hp感染导致的慢性炎症。Every等[8]的研究发现，在体外猫胃螺杆菌能结合胃上皮细胞，且缺乏MUC1的胃上皮细胞黏附的细菌数量明显高于表达MUC1的胃上皮细胞，然而缺乏MUC1的小鼠感染猫胃螺杆菌后，MUC1黏蛋白并不会影响猫胃螺杆菌的定植及其致病过程，与以往Hp的研究结果不一致。提示MUC1黏蛋白可抑制猫胃螺杆菌黏附胃上皮细胞但不抑制感染猫胃螺杆菌后的定植和致病。Zhang等[9]通过Boyden Chambers系统发现MUC1在感染Hp的胃肠上皮细胞中的表达下调，黏膜通透性增强；提示Hp感染可能抑制MUC1的表达，直接导致黏膜屏障的严重损伤。Navabi等[10]报道无论在Hp定植早期还是慢性感染期，Hp感染均可降低黏蛋白的生产率、分泌速度以及黏膜中MUC1黏蛋白水平。Radziejewska等[11]采用蛋白质印迹法检测了Hp根除治疗对胃炎患者胃液中MUC1黏蛋白的影响，结果显示治疗前几乎所有患者胃液中MUC1黏蛋白含量较低，而治疗末期所有患者胃液中MUC1黏蛋白含量均升高。Radziejewska等[12]的研究采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法检测了13例胃液标本中MUC1黏蛋白的表达及其与Hp的黏附情况，结果显示所有胃液标本中均含有MUC1黏蛋白，且Hp均与MUC1黏蛋白相黏附。Park等[13]的研究认为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ可促进AGS胃癌细胞中MUC1黏蛋白的表达，从而抑制Hp感染导致的白细胞介素(IL)-8的产生。上述研究均证实Hp感染与MUC1黏蛋白关系密切，提示MUC1黏蛋白参与Hp感染，但具体机制仍未完全明确。

二、MUC1参与Hp感染的机制

Lindén等[6]通过体外Hp和胃上皮细胞联合培养认为MUC1黏蛋白参与Hp感染的机制可能为：①MUC1黏蛋白以“诱饵”的形式限制Hp黏附细胞表面：当Hp结合黏蛋白时，黏蛋白的细胞外区域随之脱落。②Hp主要针对MUC1黏蛋白表达两种主要的细菌表面配基唾液酸结合黏附素(sialic acid-binding adhesin, SabA)和血型相关抗原结合黏附素(blood group antigen-binding adhesin, BabA)，而当Hp缺乏这两种表面配基时MUC1黏蛋白以“空间阻位”的方式阻止Hp黏附细胞表面。SabA与Lewis b、H type 1抗原有亲和力，BabA结合sialyl Lewis x结构[14-15]，MUC1黏蛋白的Lewis b、H type 1抗原和sialyl Lewis x结构可能参与了Hp与MUC1黏蛋白的结合过程[16-17]。Guang等[18]的研究结果发现感染Hp后的胃癌细胞可增加MUC1 mRNA和蛋白表达水平，并增加MUC1基因启动子的活性，Hp可增强STAT3和MUC1本身与含有STAT3结合位点的MUC1基因启动子的结合能力，同时可降低MUC1基因启动子中邻近STAT3结合位点区域的CpG岛甲基化。提示Hp可能通过STAT3和CpG岛低甲基化来调节MUC1的表达。

MUC1的基因多态性被证实与Hp感染后胃炎和胃癌的发展紧密相关[19-21]，为黏蛋白在慢性Hp感染中的重要性提供了有力依据。为评估MUC1黏蛋白VNTR差异性对Hp黏附胃细胞能力的影响，Costa等[22]通过以ELISA为基础的黏附分析法检测不同Hp菌株对能表达不同VNTR长度的重组MUC1的胃癌细胞的黏附能力，结果显示Hp菌株对带有更大MUC1 VNTR域的胃细胞的黏附能力更强，提示MUC1黏蛋白的差异可决定Hp菌株定植胃黏膜细胞的能力，且细菌黏附细胞的程度取决于MUC1 VNTR域的大小。但Zhang等[23]的研究则发现，在中国西北地区汉族人群中MUC1常见基因多态性与Hp感染和非贲门胃癌的发生风险并无明显相关性。

此外，Hp常位于胃浅层黏膜，而在深层少见，深层黏膜的胃黏液细胞分泌一种特殊的糖蛋白O-连接寡聚糖，其能抑制Hp细胞壁中胆固醇-α-D-吡喃葡萄糖苷(cholesteryl-alpha-D-glucopyranoside, CGL)的合成，具有抗Hp的活性，这些O-连接寡聚糖末端含有α-GlcNAc(alpha1,4-linked N-acetylglucosamine)[24]。Karasawa等[25]设计了A4gnt-/-小鼠，这种小鼠完全缺乏胃腺黏蛋白α-GlcNAc的表达，结果显示在无Hp感染的情况下，α-GlcNAc的缺失通过炎症相关途径触发胃癌的发生，因此认为末端含有α-GlcNAc的胃腺黏蛋白可通过抑制Hp感染和抑制炎症相关途径来预防胃癌的发生。

三、小结

综上所述，MUC1黏蛋白作为细胞表面黏液屏障中的一种重要成员，与Hp关系密切，参与了Hp的感染机制，但具体机制仍需未来研究进一步探索，而胃黏液中的其他黏蛋白也可能有抑制Hp感染和肿瘤相关炎症途径的作用，因此在未来的研究中需进一步引起关注。

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2 Johansson ME, Larsson JM, Hansson GC. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108 Suppl 1: 4659-4665.

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4 Hattrup CL, Gendler SJ. Structure and function of the cell surface (tethered) mucins[J]. Annu Rev Physiol, 2008, 70: 431-457.

5 McGuckin MA, Lindén SK, Sutton P, et al. Mucin dynamics and enteric pathogens[J]. Nat Rev Microbiol, 2011, 9 (4): 265-278.

6 Lindén SK, Sheng YH, Every AL, et al. MUC1 limitsHelicobacterpyloriinfection both by steric hindrance and by acting as a releasable decoy[J]. PLoS Pathog, 2009, 5 (10): e1000617.

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8 Every AL, Chionh YT, Skene CD, et al. Muc1 limitsHelicobacterfelisbinding to gastric epithelial cells but does not limit colonization and gastric pathology following infection[J]. Helicobacter, 2008, 13 (6): 489-493.

9 Zhang C, Zhang H, Yu L, et al.Helicobacterpyloridwelling on the apical surface of gastrointestinal epithelium damages the mucosal barrier through direct contact[J]. Helicobacter, 2014 [Epub ahead of print].

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