硼替佐米治疗多发性骨髓瘤疗效观察

宋燕萍，乐静，万斌，戴辉，谌登兵，支雅军，舒文秀，吴竹波，周佳妮

硼替佐米治疗多发性骨髓瘤疗效观察

宋燕萍，乐静，万斌，戴辉，谌登兵，支雅军，舒文秀，吴竹波，周佳妮

目的观察以硼替佐米为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效和不良反应。方法收集20例初治及复发难治多发性骨髓瘤患者，以含有硼替佐米的联合化疗方案进行治疗，统计有效率，观察不良反应。结果完全缓解4例，接近完全缓解4例，部分缓解5例，总有效率达65%，死亡3例；主要不良反应为骨髓抑制、周围神经病变及感染，均经对症及抗感染治疗后好转。结论硼替佐米治疗初治和复发难治的多发性骨髓瘤，疗效较好，不良反应可以耐受。

硼替佐米；多发性骨髓瘤；联合药物疗法

多发性骨髓瘤（MM）是一种多发于中老年人的恶性浆细胞肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段，常侵犯多处骨组织，临床表现有骨痛、高钙血症及肾功能不全等，传统治疗方案如MP(马法兰+强的松)、VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米松）疗效欠佳。硼替佐米是世界第一个被批准用于治疗MM的蛋白酶体抑制剂，对初发及复发难治性MM均有较好疗效。笔者应用硼替佐米联合化疗方案治疗初发及复发难治性MM患者20例，疗效满意。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2008年5月至2013年11月宁波市医疗中心李惠利医院收治的MM患者20例，其中男10例，女10例；年龄39～78岁；中位年龄60岁；IgG型9例，IgA型8例，轻链型2例，不分泌型1例；初治15例，复发难治5例；发病时合并骨痛9例，肾功能损害5例，高钙血症4例；按Durie-Salmon分期Ⅲ期17例，Ⅱ期2例，I期1例。所有患者根据张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》[1]确诊。

1.2 治疗方法所有患者均采用以下4种联合方案中的1种，包括PD（硼替佐米+地塞米松）方案10例，PDT（硼替佐米+地塞米松+反应停）方案2例，PAD（硼替佐米+阿霉素或脂质体阿霉素+地塞米松）方案3例，PCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）方案5例，具体为：硼替佐米每次1.3 mg/m2第1、4、8、11天，地塞米松20 mg第1、2、4、5、8、9、11、12天，沙利度胺200 mg每天一次，持续口服，阿霉素10mg，第1～4天，脂质体阿霉素40 mg，第4天，环磷酰胺0.4 g，第1～3天，所有患者在治疗中加用双磷酸盐制剂，疗程结束后间歇1～2周进行下一疗程，疗程中常规予阿昔洛韦片口服预防病毒感染。

1.3 疗效判断疗效评价参考EBMT/ ABMT标准[2]，生存期为自确诊之日起至患者死亡（任何原因）或末次生存随访日为止。

2 结果

2.1 疗效观察20例患者中，完全缓解(CR)4例，接近完全缓解(nCR)4例，部分缓解(PR)5例，轻微缓解（MR）2例，未缓解（NR）5例，CR率40%（8/20），总有效率(CR+PR)为65%(13/20)。其中4例患者因各种原因仅完成1个疗程，3例初发患者显效，1例复发患者无效，3例显效患者中，1例因严重周围神经病变而改用地塞米松及沙利度胺维持治疗，但在1疗程后获得了nCR，其余2例MR。其余16例患者均使用2个疗程以上，平均疗程数4.2个，其中CR4例，nCR3例，PR5例，无效4例，总有效率为75% (12/16)。获得CR/nCR的7例患者，4例在接受2个疗程治疗后即获得CR或nCR，3例在接受3个疗程治疗后获得CR或nCR。其中1例患者达CR后进行了自体造血干细胞移植，已持续缓解64个月。所有骨痛患者治疗后骨痛均逐渐减轻，4例高钙血症患者经1个疗程后血钙恢复正常，肾功能不全均有不同程度改善。

2.2 不良反应6例患者发生血小板减少及白细胞减少，以血小板减少更为多见，多为I～II级，仅有2例患者血小板达30×109/L以下；16例患者在治疗过程中出现不同程度感染，其中2例继发带状疱疹感染；周围神经病变10例，3例有轻度的消化道反应。

2.3 随访所有患者均从使用硼替佐米时纳入随访，随访至2013年11月，中位随访时间22个月，所有20例患者中死亡3例，其中初发2例，复发难治1例。其余17例中位生存期21个月。其中4例仅完成1疗程的患者中，1例nCR患者目前已存活67个月，其余两例存活至今，分别存活24个月及14个月。

3 讨论

多年来MM常用的化疗方案主要为MP、VAD等传统方案，疗效均不理想，缓解率低。新药蛋白酶体抑制剂硼替佐米可以通过多种机制对MM产生良好的抗肿瘤效应。其主要抗肿瘤机制为：通过阻止蛋白酶体的降解，直接介导骨髓瘤细胞凋亡；与多种靶蛋白结合，上调p53表达，逆转骨髓瘤细胞耐药性；刺激成骨细胞分化，加速骨骼重建[3]；通过降低破骨细胞的活性，阻碍骨髓瘤细胞的生长，从而减少骨质破坏。

近年来，国内外多项临床研究发现硼替佐米对初发及复发难治性MM均有明显疗效，缓解率在80%以上[4-6]。Oakervee等[5]用PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松）方案对21例初发MM患者进行治疗，5例CR，15例PR，总缓解率95%。而国内Yuan等[7]报道，不同剂量PD(硼替佐米+地塞米松)方案治疗复发难治MM患者共157例，获得76%的总有效率。本研究20例患者对以硼替佐米为主的化疗方案治疗有效率达65%，CR/nCR率达40%，与以上研究结果相比偏低，但剔除4例仅使用1个疗程患者，其余16例患者总有效率(CR+PR)达到75%(12/16)，与以上结果相近。相对传统方案，硼替佐米治疗MM显效较快。本研究获得CR/nCR的8例患者中，4例在接受2个疗程治疗后即获得CR/nCR，3例在接受3个疗程治疗后获得CR/nCR，1例患者只使用了1个疗程即达到了nCR，起效时间远低于传统治疗方案。

硼替佐米为主的化疗方案主要不良反应为周围神经病变、血小板减少、感染及消化道反应[8]。本研究中10例患者出现周围神经病变，表现为肢端麻木疼痛，其中2例早期使用硼替佐米病例表现为全身肌肉萎缩无力而不得不终止硼替佐米治疗，此后所有病例在使用硼替佐米前均予胸腺肽、阿米福汀或静脉丙球等药物进行预防，均未出现II级以上周围神经病变。血液系统不良反应主要为血小板减少，大多程度较轻且可逆。本研究6例患者均为I～II级，感染也是常见的不良反应之一，以上呼吸道感染为主，其次为肺部感染，痰培养发现草绿色链球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和曲霉菌等，给予联合抗细菌和真菌治疗后均好转。临床观察到，含硼替佐米的方案在治疗过程中带状疱疹发病率较传统方案明显升高。Tong等[9]报道约有60%的MM患者在使用硼替佐米治疗后发生带状疱疹感染。故笔者在硼替佐米疗程中常规予阿昔洛韦片预防性治疗，取得了良好的疗效，仅有2例老年患者继

发感染，予阿昔洛韦治疗后好转，未影响后续治疗。

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M]. 3版.北京:科学出版社,2007:232-235.

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10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.054

R551.3

A

1671-0800(2014)06-0738-03

315040 宁波，宁波市医疗中心李惠利医院

宋燕萍，Email：nbsongyanping@126.com