免疫抑制剂硫唑嘌呤治疗炎性肠病不良反应分析

乐岚，刘建平

免疫抑制剂硫唑嘌呤治疗炎性肠病不良反应分析

乐岚，刘建平

目的探讨免疫抑制剂硫唑嘌呤治疗炎性肠病不良反应情况，指导临床用药。方法炎性肠病患者45例，均使用硫唑嘌呤治疗，15例出现不良反应，分析患者一般情况、用药情况、不良反应及转归。结果15例不良反应分别有血液系统损害5例，感染4例，胃肠道反应3例，肝功能异常2例，皮疹1例，对症处理后均缓解。结论应重视硫唑嘌呤用药患者的临床表现，以减少严重不良反应的发生。

硫唑嘌呤；炎性肠病；不良反应

硫唑嘌呤（AZA）是一种甲基咪唑替代6-硫基嘌呤（6-MP）结构中的氢与硫原子而形成的非特异的免疫抑制剂，在体内通过抑制淋巴细胞的增殖，而产生免疫抑制作用。其临床上广泛用于移植后免疫抑制及各种自体免疫或慢性炎症性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤病和肠道炎症疾病，一般与糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂等联合治疗[1]。随着AZA的广泛使用，其相关不良反应报道屡见不鲜。本文旨在探讨炎性肠病（IBD）患者服用AZA的不良反应及处理，以指导临床正确规范使用。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2010年10月至2013年3月宁波市第二医院收治的IBD患者45例，均使用AZA治疗。IBD的诊断采用2000年中华医学会消化病学分会对IBD诊断治疗规范的建议中提出的诊断标准[2]，均符合。

1.2 方法分析患者一般情况、用药情况、不良反应及转归。

2 结果

2.1 一般情况45例患者中男26例，女19例；年龄15～70岁，平均（42.5±6.7）岁。原发疾病为溃疡性结肠炎（UC）29例，克罗恩病（CD）16例；病程0.5～13年，平均（5.5±6.4）年。大部分患者开始AZA治疗前均使用激素及柳氮磺胺吡啶或5-氨基水杨酸。所有患者都进行了较密切的监测，每周查血常规及肝肾功至少1～2次。本组患者起始AZA口服剂量为（25～100）mg/d，平均（44.5±10.4）mg/d。服用AZA累积量最高为2例女性CD患者，达23.6g，1例出现不良反应，1例未出现不良反应。

2.2 不良反应类型、发生率及发生时间

45例患者中15例患者出现不良反应，发生率33.4%。15例患者中男8例，女7例；年龄17～60岁，平均（35.5±4.4）岁。原发疾病为溃疡性结肠炎10例，克罗恩病5例。不良反应发生时间为治疗1周至18个月，平均4.3个月。12例发生在用药1个月内。

15例不良反应分别有血液系统损害5例，均出现不同程度的白细胞减少，1例有粒细胞轻度缺乏；用药后1周至14个月内出现，平均2.4个月；2例发生在用药后1个月。感染4例，其中肠道感染3例，胸膜炎1例；用药后8周至18个月内出现，平均5.7个月；1例发生在用药后1个月。胃肠道反应3例，其中恶心呕吐1例，腹泻1例，腹痛、上腹烧灼感1例；用药后1周至2个月内出现，平均3.6周。肝功能异常2例，转氨酶升高1例，黄疸1例；用药后1周至2个月内出现，平均3.4周。皮疹1例，用药后3周出现。2.3不良反应的处理白细胞减少者均继续AZA治疗，1例减量后恢复，余患者自行恢复；感染者经抗感染治疗后均缓解；1例胃肠道反应不能耐受的患者停药后缓解，其余患者加用促动力、抑酸治疗后症状缓解；肝功能异常均为轻度，加用保肝治疗后恢复；皮疹患者增加激素用量后缓解。

3 讨论

AZA是硫嘌呤的前体药，不良反应主要分为剂量依赖性和非剂量依赖性。常见的不良事件包括恶心、呕吐、周身不适和骨髓抑制，相对少见的有肝毒性和胰腺炎，另外长期使用可能诱发肿瘤。国外报道因不良反应而停用AZA治疗的比例高达29%[3]。目前国内尚未见相关报道。其早期不良反应(EAR)为非剂量依赖的特异质反应，指的是开始治疗后1个月内出现的不良反应，表现为恶心、呕吐、关节痛、发热及流感样表现等急性症候群，也包括其他表现如急性胰腺炎及皮疹等[4]。研究显示，EAR是造成IBD患者终止AZA治疗的最常见原因。本研究观察到45例患者中15例患者出现不良反应，发生率33.4%，低于相关文献报道[5]；其不良反应见于血液系统损害、感染、胃肠道反应、肝功能异常和皮疹，和相关文献报道基

本相似[5]，未出现胰腺炎和淋巴瘤等。

血液系统损害是国内外临床实践和文献报道中最为常见的一类不良反应，临床表现为白细胞（WBC）减少、中性粒细胞减少及全血细胞等。其中WBC减少的速度越快，表明骨髓抑制越严重，严重者可致命。临床结果显示，AZA所致的血液系统毒性主要与硫代嘌呤甲基转移酶（TPM T）的活性和遗传多态性有密切关系。由于该系统损害是可逆的，只要加强临床监测，并及时减量或停药，或采取升WBC治疗，可避免血液系统危象的出现[1]。本组患者出现血液系统损害5例，均出现不同程度的白细胞减少，1例有粒细胞轻度缺乏。

临床实践表明，患者在接受AZA单独治疗或与其他免疫抑制剂（尤其是皮质类固醇制剂）联合用药时，由于处于较高的免疫抑制状态，会增加对病毒、真菌和细胞感染的易感性。而一些特殊感染由于预后差，导致死亡率攀升[1]。本组患者出现感染4例。因此，临床医师应充分做好预后工作，及时诊断并合理应用抗生素，可避免严重后果的发生。

肝脏毒性也是AZA的常见不良反应。临床显示，器官移植患者长期服用AZA可能会导致罕见、致命的肝脏损害，因此，临床应密切监测肝酶学变化并及时调整给药方案。胃肠道症状一般较轻，对症治疗均可缓解，少数患者不能耐受。本组患者出现胃肠道反应3例，其中恶心呕吐1例，腹泻1例，腹痛、上腹烧灼感1例。不良反应可能出现在疗程中任何时间[6]，本研究观察到不良反应发生时间为治疗1周至18个月，平均4.3个月。12例发生在用药1个月内。表明不良反应多发生于用药早期。

阐明AZA产生不良反应对于IBD的治疗至为重要。一旦停止该药，其余的免疫制剂和生物制剂，如甲氨喋呤、英夫利昔单抗、来氟米特，都有更多的局限性，包括成功的临床经验缺乏、花费大、不良反应多等。因此，常规进行AZA代谢物的血清检测，并对相关代谢酶通道进行基因分析，必然会促进AZA在临床的更广泛的应用。

[1]裴丽,罗艳,李翔硫.唑嘌呤不良反应的临床表现与安全用药[J].实用药物与临床, 2013,16（9）:845-847.

[2]中华医学会消化病学分会.对炎症性肠病诊断治疗规范的建议[J].中华内科杂志,2001,40(2):138.

[3]Navarro F,Hanauer S.Treatment of inflammatory boweldisease:safety and tolerability issues[J].Am JGastroenterol, 2003,98:18.

[4]Dejong DJ,GoulletM,Naberth J.Side effects of azathioprine in patientswith Crohn's disease[J].Eur JGastroenterolHepatol,2004,15(2):207.

[5]刘继喜,李冰,孙钢.炎性肠病患者服用硫唑嘌呤的不良反应及处理[J].临床消化病杂志,2006,18（5）:268-269.

[6]丁辉,钱家鸣,单科曙.硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的不良反应分析[J].临床消化病杂志,2011,23（1）:40-42.

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.06.047

R733.71

A

1671-0800(2014)06-0726-02

315010 宁波，宁波市第一医院（乐岚）；宁波市第二医院（刘建平）

刘建平，Email：nblelan@163.com