透明质酸关节腔内注射对膝关节骨性关节炎患者血清炎症因子水平的影响及疗效

钟联钧 罗利飞

1.浙江省丽水市中医院骨科，浙江丽水323000；2.浙江省台州市恩泽医疗中心（集团）路桥医院检验科，浙江台州318050

透明质酸关节腔内注射对膝关节骨性关节炎患者血清炎症因子水平的影响及疗效

钟联钧1罗利飞2

1.浙江省丽水市中医院骨科，浙江丽水323000；2.浙江省台州市恩泽医疗中心（集团）路桥医院检验科，浙江台州318050

目的探讨透明质酸关节腔内注射对膝关节骨性关节炎（OA）患者血清炎症因子水平影响及疗效。方法选取2010年1月～2013年12月在丽水市中医院骨科门诊治疗的膝关节OA患者72例，将其分为观察组和对照组。对照组予以芬必得胶囊0.3 g，口服，2次/d，连用4周。观察组予以透明质酸关节腔内注射2 mL/次，每周1次，连用4周。观察两组治疗前后血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和白介素-18（IL-18）水平变化，并比较其临床效果及不良反应。结果治疗4周后，两组血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平［观察组：（5.69±0.85）mg/L、（1.97±0.32）ng/L、（146.18±30.61）ng/L，对照组：（7.86±0.47）mg/L、（2.75±0.56）ng/L、（184.21±35.24）ng/L］均较治疗前明显下降［观察组：（8.94±2.13）mg/L、（3.51±0.56）ng/L、（211.24±40.31）ng/L，对照组：（9.07±2.05）mg/L、（3.45±0.67）ng/L、（208.07±39.82）ng/L］，差异均有统计学意义（t=3.15、3.52、2.90，t=2.29、2.42、2.21，P＜0.05或P＜0.01），且观察组下降值明显大于对照组，差异均有统计学意义（t=2.37、2.40、2.21，P＜0.05）；观察组患者的临床总有效率（94.44%）明显高于对照组（77.78%），差异有统计学意义（χ2=4.18，P＜0.05）；观察组和对照组治疗中分别发生不良反应3例和11例，症状均较轻微，观察组不良反应发生率明显低于对照组（8.33%比30.56%），差异有统计学意义（χ2= 6.29，P＜0.05）。结论透明质酸关节腔内注射治疗膝关节OA效果及安全性均较佳，作用与降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18等炎症因子水平密切相关。

骨性关节炎；透明质酸；关节腔内注射；炎症因子

骨性关节炎（OA）是常见的退行性骨软骨病，以膝关节多见，表现为受累关节肿痛和功能受限，严重可引起关节畸形［1］。膝关节OA发病机制较复杂，研究发现多种炎症因子水平异常在其发病中扮演重要角色［2］。非甾体类抗炎药是治疗膝关节OA常用药，近期虽有一定效果，但远期疗效较差［3］。透明质酸是一种高分子聚合物，应用于治疗膝关节OA效果及安全性较好，但其对炎症因子的影响鲜有报道［4-5］。本研究观察了透明质酸关节腔内注射对膝关节OA患者血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和白介素-18（IL-18）水平的影响及疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月～2013年12月在浙江省丽水市中医院（以下简称“我院”）骨科门诊治疗的膝关节OA患者72例。纳入标准：符合中华医学会骨科学分会制订《骨关节炎诊断及治疗指南（2007版）》中的诊断标准［6］。排除标准：①消化性溃疡、风湿结缔组织病、血液肿瘤性疾病、内分泌代谢系统疾病和免疫性疾病等；②治疗前4周使用过非甾体类抗炎药及药物关节腔内注射治疗。采用随机数字表将患者分为观察组和对照组，每组36例。两组患者性别、年龄、病变部位和病程等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究方案经我院伦理委员会批准，纳入前两组患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组予以芬必得胶囊（中美天津史克制药有限公司，规格：0.3 g×20片，批号：090923）0.3 g，口服，2次/d，连用4周。观察组予以透明质酸（山东博士伦福瑞达制药有限公司，规格：20 mg/2 mL，批号：091002）关节腔内注射2 mL/次，每周1次，连用4周。两组治疗期间均未使用过非甾体类抗炎药及关节腔内注射治疗其他药物。

1.3 观察指标

观察两组治疗前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平变化，并比较其临床效果及不良反应。

1.3.1 血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平的测定采用免疫浊度法（试剂盒由上海太阳生物公司提供）测定血清hs-CRP水平，采用酶联免疫吸附试验（试剂盒由北京军事医学科学院提供）测定血清IL-6和IL-18水平。

1.3.2 疗效评价标准［7］根据日本膝关节炎指征等级表进行评分，其中临床缓解：治疗后达0分即较治疗前减少9分；显效：治疗后较治疗前减少6～＜9分；有效：治疗后较治疗前减少3～＜6分，无效：治疗后较治疗前减少＜3分。总有效包括临床缓解+显效+有效。1.4统计学方法

采用统计软件SPSS 18.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后自身比较采用配对t检验，组间比较采用独立t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平比较

观察组和对照组治疗前血清hs-CRP、IL-6和IL-8水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，两组血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平均明显下降（t=3.15、3.52、2.90，t=2.29、2.42、2.21，P＜0.05或P＜0.01），且观察组下降值明显大于对照组（t=2.37、2.40、2.21，P＜0.05）。见表2。

2.2 两组治疗后临床效果比较

治疗后停药1周观察，观察组临床总有效率（94.44%）明显高于对照组（77.78%）（χ2=4.18，P＜0.05）。见表3。

表2 两组治疗前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平比较（x±s）

表3 两组治疗后临床效果比较（例）

2.3 两组治疗中不良反应比较

观察组治疗中发生不良反应3例（8.33%），其中关节肿痛2例和皮疹1例；对照组11例（30.56%），其中消化道反应9例和皮疹2例，症状均较轻微，未予特殊处理逐渐缓解，复查血尿常规及肝肾功能无明显异常变化。观察组患者不良反应发生率明显低于对照组（χ2=6.29，P＜0.05）。

3 讨论

膝关节OA的发病机制较复杂，大多数学者认为是其发病是无菌性炎性反应过程，引起体内炎症因子水平的异常变化［8-9］。hs-CRP是肝分泌的非特异性炎症因子，是各种炎症的始动因素，参与滑膜组织中炎性反应及软骨基质的降解过程，其水平可反映患者的病情严重程度、疗效随访和预后［10］。IL-6主要由Th2细胞分泌的一种炎症因子，可促进软骨基质的降解破坏和抑制软骨细胞的修复合成［11］。IL-18主要由活化单核巨噬细胞和Kupper细胞分泌炎症因子，可抑制软骨细胞的增殖，刺激关节软骨细胞的表达，参与关节炎症及退行性变［12］。hs-CRP、IL-6、IL-18等炎症因子形成网络系统，既促进软骨细胞的降解破坏，又可抑制软骨细胞的修复合成，共同参与膝关节OA的发病过程［13-14］。

透明质酸为关节滑液与软骨的一个重要组成部分，在关节内起润滑、细胞外基质支架、营养软骨细胞和抑制关节内炎症的作用［15-16］。关节腔注射补充外源性透明质酸，可明显改善、恢复关节液的黏弹性，起润滑、营养及修复关节软骨作用，达到治疗膝关节OA的目的［17］。丑钢等［18］通过动物研究发现透明质酸钠关节腔注射治疗膝关节OA能降低血清IL-1、IL-6和TNF-α等炎症因子水平。本研究结果发现治疗4周后，观察组血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平下降值明显大于对照组。可见透明质酸关节腔内注射治疗膝关节OA能降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平等炎症因子水平。同时还发现观察组总有效率明显高于对照组，不良反应发生率低于对照组，症状较轻。可见透明质酸关节腔内注射治疗膝关节OA具有良好效果，有利于膝关节功能的恢复，安全性较好。

总之，透明质酸关节腔内注射治疗膝关节OA效果及安全性均较佳，作用与降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18等炎症因子水平密切相关。

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Influence and curative effect of intra articular injection of hyaluronic acid on serum inflammatory factor levels of patients with knee osteoarthritis

ZHONG Lianjun1LUO Lifei2
1.Department of Orthopedics,Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital,Zhejiang Province,Lishui323000,China; 2.Department of Clinical Laboratory,Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center(Group),Zhejiang Province, Taizhou318050,China

Objective To discuss influence and curative effect of intra articular injection of hyaluronic acid on serum inflammatory factor levels of patients with knee osteoarthritis(OA).Methods 72 cases of patients with knee OA,who were given the medical treatment in Department of Orthopedics of Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital during the period from January 2010 to December 2013,were divided into observation group and control group.The patients in control group were given 0.3 g Fenbid Capsules through the mouth,twice a day for 4 weeks.The patients in observation group were given 2 mL intra articular injection of hyaluronic acid per time,once a week for 4 weeks.The changes of serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 levels of patients in two groups before and after treatment were observed, and the clinical curative effect and drug adverse reaction(DAR)were compared as well.Results After 4 weeks′treatment, serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 levels of patients in observation group and control group［observation group:(5.69±0.85) mg/L,(1.97±0.32)ng/L,(146.18±30.61)ng/L,control group:(7.86±0.47)mg/L,(2.75±0.56)ng/L,(184.21±35.24)ng/L］were obviously declined than before［observation group:(8.94±2.13)mg/L,(3.51±0.56)ng/L,(211.24±40.31)ng/L,control group:(9.07±2.05)mg/L,(3.45±0.67)ng/L,(208.07±39.82)ng/L］,there were statistically significant differences(t=3.15, 3.52,2.90;t=2.29,2.42,2.21,P＜0.05 or P＜0.01),and the declining rate of patients in observation group was much higher than that in control group(t=2.37,2.40,2.21,P＜0.05).The total clinical efficiency of patients in observationgroup(94.44%)was much higher than that in control group(77.78%)with statistically significant difference(χ2=4.18,P＜0.05).3 and 11 cases of DAR during the treatment were appeared in observation group and control group respectively with light symptom.The DAR occurrence rate of patients in observation group(8.33%)was much lower than that in control group with statistically significant difference(30.56%)(χ2=6.29,P＜0.05).Conclusion Intra articular injection of hyaluronic acid has favorable effect and security on knee OA,whose mechanism of action has close effect on reducing serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 inflammatory factor levels.

Osteoarthritis;Hyaluronic acid;Intra articular injection;Inflammatory factor

R684.3

A

1673-7210（2014）09（b）-0047-04

2014-06-09本文编辑：卫轲）

浙江省医学会临床科研基金项目（编号2011ZYCB64）。