15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯在参麦注射液中的应用研究

聂飞，唐芳，赵彬，廖远征，陈开军，姚欣，陈超英

·炮制制剂·

15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯在参麦注射液中的应用研究

聂飞，唐芳，赵彬，廖远征，陈开军，姚欣，陈超英

本文研究了助溶剂15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（Kolliphor HS 15）在参麦注射液中达到最佳助溶效果的用量，并与采用聚山梨酯80作为助溶剂的参麦注射液对比研究了灭菌前后产品质量与稳定性。结果表明，当Kolliphor HS 15在参麦注射液中用量为0.2%时，可以达到良好的助溶效果，且对产品的质量和稳定性没有影响。为使用安全性更好、助溶原理相同、且能达到等同助溶效果的助溶剂，替换中药注射液中现有安全性差的聚山梨酯80提供一定参考依据。

]参麦注射液；15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯；聚山梨酯80；中药注射液；助溶剂

参麦注射液作为我国中药现代化中最有代表性的中药注射液之一，是全国中医院急诊必备中成药中的一种[1]，已在临床广泛应用多年，临床疗效得到了医患双方的好评。参麦注射液所用原料药为红参、麦冬。临床用于治疗气阴两虚型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒细胞减少症。能提高肿瘤病人的免疫机能，与化疗药物合用时，有一定的增效作用，并能减少化疗药物所引起的毒副反应。参麦注射液是目前普遍使用，而且销售量最大的中药注射液品种之一。为进一步提高产品的安全性，本项研究采用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（Kolliphor HS 15）作为助溶剂替换参麦注射液中安全性较差的聚山梨酯80，对该工艺可行性进行了考察。

1 实验材料

1.1 仪器

1200高效液相色谱仪和色谱工作站（美国Agilent）；pHS-3C精密pH计(上海精密科学仪器有限公司)。

1.2 试剂与试药

红参（吉林吉安）；麦冬（四川三台）；参麦注射液（四川升和药业股份有限公司）；15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯（巴斯夫）；普通聚山梨酯80（上海申宇）；高纯聚山梨酯80（进口）；人参皂苷Rg1对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110703-200726）；人参皂苷Rb1对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110704-200420）；人参皂苷Re对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110754-200822）；甲醇为色谱纯；其余试剂为分析纯。

2 实验方法与结果

2.1 实验方法

（1）溶液pH值稳定性对比研究

分别取Kolliphor HS 15、高纯吐温80、普通吐温80，用注射用水配制成0.1%、0.2%、0.5%、1.0%、2.0%浓度的Kolliphor HS 15溶液、0.5%高纯吐温80溶液与0.5%普通吐温80溶液，并调节至不同的pH值（4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0），灌装，灭菌（115℃,30min）。考察上述各溶液灭菌前后的pH值稳定性。

（2）溶液热稳定性对比研究

取注射用水，分别加入0.2%Kolliphor HS 15、0.5%高纯吐温80、0.5%普通吐温80配制成溶液，并调节至相同的pH值（7.5），灌装。以不同的温度、不同时间进行灭菌，考察样品溶液的热稳定性。

（3）参麦注射液中助溶剂用量对比研究

分别采用不同浓度的Kolliphor HS 15、高纯吐温80、普通吐温80作助溶剂，按照国家食品药品监督管理局国家药品标准（修订）颁布件：参麦注射液（WS3-B－3428-98-2010Z）[2]中的制法配制参麦注射液，并调节至相同的pH值（7.5），灌装，灭菌（115 ℃, 30 min）。考察参麦注射液中使用Kolliphor HS 15、高纯吐温80与普通吐温80作助溶剂的助溶效果以及在灭菌前后溶液的稳定性。

（4）含不同助溶剂的参麦注射液热稳定性对比研究

分别采用0.2%、0.5%高纯吐温80、0.5%普通吐温80作助溶剂，按照国家食品药品监督管理局国家药品标准（修订）颁布件：参麦注射液（WS3-B－3428-98-2010Z）中的制法配制参麦注射液，并调节至相同的pH值（7.5），灌装。以不同的温度、不同时间进行灭菌，考察样品溶液的热稳定性。

2.2 实验结果

（1）溶液pH值稳定性对比研究结果见图1。结果表明，当15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的浓度大于0.2%时，灭菌后溶液有乳光，且浓度增大，乳光增强，0.5%吐温80溶液则没有乳光出现。当15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、高纯吐温80、普通吐温80浓度均为0.5%时，在pH值为4.0～9.0的范围内，溶液灭菌后pH值均呈下降趋势，pH值越高下降幅度越大。但在pH值为4.0-6.0范围内，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的稳定性相对较好。总体评价pH值下降幅度大小顺序为：高纯吐温80＞15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯＞普通吐温80。

图1 pH稳定性对比研究

（2）溶液热稳定性对比研究结果见图2。结果表明，0.2%Kolliphor HS 15、0.5%高纯吐温80、0.5%普通吐温80溶液调节至相同的pH值（7.5），经灭菌后，各溶液的澄明度检测均符合规定，pH值均下降，当随灭菌时间相同而温度升高或灭菌温度相同而时间延长时，pH值下降幅度增大。在121℃灭菌8或12分钟时，各溶液的pH值下降幅度最小。

图2 溶液热稳定性对比研究灭菌后pH变化结果

（3）参麦注射液中助溶剂用量对比研究见图3。结果表明，当吐温80 的用量低于0.2%（g/ml）时，溶液轻微的浑浊，无法达到助溶效果。15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯的用量在0.1%以上时可以达到满意的助溶效果，与使用0.5%高纯吐温80、0.5%普通吐温80助溶效果几乎无差异，但其用量达到0.5%时，溶液有严重的乳光。参麦注射液中15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、高纯吐温、普通吐温80浓度在0.1%-0.5%范围内时，对成品灭菌后的pH值没有影响。

（4）含助溶剂的参麦注射液热稳定性对比研究结果见表1。结果表明，分别采用0.2%、0.5%高纯吐温80、0.5%普通吐温80作参麦注射液的助溶剂，经不同的温度、不同时间进行灭菌后，对成品灭菌后的pH值、溶液性状、可见异物、不溶性微粒、含量均没有明显的影响。

表1 含助溶剂的参麦注射液热稳定性对比研究结果

3 讨论

由于中药注射液成分复杂，在该类注射液中大多数产品加入了聚山梨酯80作助溶剂，防止在贮存和高温灭菌过程中溶质析出而影响澄明度，加入其他助溶剂的助溶效果则不明显。但聚山梨酯80自身即为混合物，具有较强的溶血性和过敏性，在贮存和高温灭菌过程中容易酸败，应用在注射液中增加了发生不良反应的几率和风险。

近年来，中药注射液临床应用的不良反应报道日趋严重，影响了具有中国医药特色的中药注射液的发展。国内专家学者对中药注射液的不良反应进行了大量研究，文献报道其不良反应的发生与中药注射液中加入的存在安全隐患的助溶剂聚山梨酯80有很大的关系。因此寻找安全性更好、助溶原理相同、且能达到等同助溶效果的助溶剂，替换中药注射液中现有安全性差的聚山梨酯80是急需解决的问题。

本文针对助溶剂可能影响注射液质量的关键因素（pH值、可见异物、含量、溶液颜色、不溶性微粒）进行了研究，分别对Kolliphor HS 15、高纯吐温80、普通吐温80溶液的稳定性以及其应用在参麦注射液中的稳定性进行了考察，初步研究结果表明，在参麦注射液中使用Kolliphor HS 15替换吐温80可以达到同等的助溶效果。且Kolliphor HS 15已收载于欧洲药典（EP5.5）、德国药典和英国药典，国内已批准进口，可用于注射制剂的增溶，助溶原理与吐温80相同。药理毒理实验数据表明其毒性明显低于吐温80。因此，目前Kolliphor HS 15可能是替换参麦注射液中吐温80最理想的助溶剂。但须进一步进行产品质量和长期稳定性的研究，为替换参麦注射液中吐温80提供更可靠的依据。

[1] 韩朝宏,梁月冬.参麦注射液不良反应分析[J].中国药事, 2005, 19(4):255.

[2] 国家食品药品监督管理局国家药品标准(修订)颁布件 参麦注射液 标准号 WS3-B－3428-98-2010Z(批件号:ZGB2010-7)

（责任编辑：李芸霞）

Application of 15- hydroxy-stearic acid macrogol ester in Shenmai injection /

NEI Fei, TANG Fang, ZHAO Bin, LIAOYuan-zheng, CHEN Kai-jun, YAO Xin, CHEN Chao-ying//(Sichuan Sunnyhope Pharmaceutical Co. Ltd, Chengdu 611130, China)

This paper studies the amount of 15- hydroxy-stearic acid macrogol ester (Kolliphor HS 15) which is used as cosolvent to achieve the best co-solubility effect in Shenmai injection, and compared it with polysorbate 80 before and after sterilization to study the quality and stability of the product. The result shows that when the amount of Kolliphor HS 15 is 0.2% in Shenmai injection, the co-solubility effect is good and there is no effect on the quality and stability of the product. The result can provide some reference for the replacement of polysorbate 80 which is unsafe in Chinese injection with some other co-solvent which is safer and with the same theory of co-solubility and can achieve the equivalent effect.

Shenmai injection；15- hydroxy-stearic acid macrogol ester; Polysorbate 80; Chinese medicine injection; cosolvent

R 917

A

1674-926X(2014)02-012-03

四川升和药业股份有限公司，四川 成都 611130

聂飞（1979-），男，工程师、执业药师，主要从事药品生产质量管理工作

Email: 24044304 @qq.com

2013-05-24