对比剂急性肾损伤的早期生物学标志物的研究进展

王娴君，吴尚勤

（1. 天津市第四中心医院，天津 300140；2. 天津市胸科医院，天津 300382）

对比剂急性肾损伤的早期生物学标志物的研究进展

王娴君1，吴尚勤2

（1. 天津市第四中心医院，天津 300140；2. 天津市胸科医院，天津 300382）

对比剂急性肾损伤是介入诊疗术严重的并发症之一。通过监测一些指标的变化可以早期发现对比剂所致的急性肾损伤，这对于对比剂急性肾损害的早期诊断和早期治疗、延缓病情发展有极其重要意义。现就近几年监测对比剂急性肾损伤的早期生物学标志物的研究情况做以综述。

对比剂肾病；急性肾损伤；标志物；进展

对比剂急性肾损伤（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）又称对比剂肾病，是指血管内注射碘对比剂后48 d内，在排除其他病因前提下，肾功能发生损害，血肌酐（serum creatinine，Scr）较应用前升高≥25%或绝对值升高≥44.2 umol/L[1-3]，通常以医院获得性急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的形式出现。CI-AKI一般在使用造影剂后24～48 h发生，5～7 d后SCr达到高峰，7～10 d内可恢复正常。

CI-AKI医院获得性急性肾损伤的主要原因，常导致延长住院时间、病死率和医疗费用等的增加。但是在CI-AKI的发生和传统指标Scr升高之间有一定的时间间隔，而早期诊断CI-AKI标志物的缺乏致使延误治疗，因此，解决问题的关键在于寻找具有CI-AKI早期诊断和预测价值的生物学标志物。近年来，研究人员在功能性基因组学和蛋白质组学研究中发现了一些新的、更加敏感的、有临床应用前景的CI-AKI新型生物标志物，现综述如下。

1 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）是载脂蛋白超家族的成员之一，在肾缺血或肾毒性损伤的肾小管上皮细胞中高度表达，是一种肾缺血或肾毒性肾损伤的早期敏感并特异的生物标志物。生理状态下NGAL由中幼粒细胞和晚幼粒细胞在骨髓中合成，但在全身炎症反应和恶性肿瘤情况下许多组织均可诱导产生NGAL[4]。在顺铂诱导的缺血性或肾毒性急性肾损伤动物模型约 2h 就能在尿中检测到NGAL[5]。心肺分流术的 71 例儿童患者尿液检查中 NGAL 于术后24～72 h即上升100%[6]。有研究报道，在 ICU 病房中基于脓毒血症，缺血、药物毒性等病因发生 AKI 的患者，其血或尿液中 NGAL 水平均较基础值上升近100倍[7]。总之，NGAL是早期诊断CI-AKI较为特异的重要生物标志物，有广阔的临床应用前景。但是，一些因素如肾前性疾病、全身或泌尿系感染还影响NGAL的检测。

2 肾损伤分子-1

肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族成员。生理状态下KIM-1不表达，但在发生缺血或中毒性损伤时高度表达。当发生缺血或中毒性损伤时近端肾小管上皮细胞参与去分化反应，使肾小管上皮细胞失去正常形态，以至于近端肾小管上皮细胞过度表达， KIM-1裂解为可溶性片段释放入细胞外随着尿液排出[8]，故通过检测尿液中KIM-1水平可间接评估肾小管的损伤情况。一项40例病人的前瞻性研究发现，缺血性急性肾损伤患者的尿液KIM-1值远高于其他原因的肾损伤[9]。在缺血性AKI后6h内即在尿中测得较高水平的KIM-1。因此，KIM-1是特异性及敏感性均优于及其他标志物的预测CI-AKI的指标。KIM-1水平升高还可以见于肾间质纤维化、多囊肾、肾肿瘤、肾小管梗阻、大量蛋白尿等非缺血性原因的肾脏疾病，以及药物性肾损害[10]。

多项研究表明，尿KIM-1是目前作为CI-AKI的早期标志物中备受关注的研究指标，其优点在于对缺血性或肾毒性导致的肾损伤的早期诊断具有更高的敏感度，且不易受尿路感染及慢性肾脏疾病等因素的影响。但它出现时间有一定滞后性，因为在肾损伤发生的最早时间内（有研究表明肾损伤的前2 h内），NGAL已经开始升高。因此期待着将来通过与NGAL和其他敏感标志物如IL-18 等的联合检测的应用，以提高CI-AKI早期诊断的特异性及可靠性。

3 白介素18

白介素18（IL-18）是一种促炎症细胞因子，IL-18在肾小管损伤时表达上调，在许多器官的炎症及缺血性损伤中起中介作用。一项特异性和敏感性均达 90% 以上的缺血性肾损伤实验中，近端小管上皮细胞中被大量检测出IL-18时，Scr值仍未明显升高。检测尿IL-18可较Scr 更早，提示对比剂肾脏急性损伤的发生[11]，因此对于CI-AKI的早期诊断标志物来说，尿IL-18水平将是一个很有价值的指标。但也有文献提出质疑[12]。近来一项研究显示，尿IL-18 水平显著提高见于急性肾小管坏死患者，对于感染如泌尿系统感染、慢性肾小管坏死如慢性肾衰竭及其他肾脏疾病如肾病综合征和肾前性氮质血症等患者的尿 IL-18 水平并没有显著变化[13]。

目前研究得出的结论是尿IL-18 水平在CI-AKI中早期诊断价值特异性最高。但如果联合检测NGAL有可能成为很有前途的CI-AKI的生物标志物。因为NGAL在AKI后2 h升高、6 h达峰，而IL-18 在6 h升高、12 h达峰值，两者呈相继上升趋势[14]。

4 肝型脂肪酸结合蛋白

肝型脂肪酸结合蛋白[15,16]（liver-type fatty acid binding protein ，L- FABP） 是一种小分子蛋白质，正常情况下于近端肾小管和直部表达。目前可以采用ELISA法测得人类尿L-FABP定量。有研究表明CI-AKI中发现尿 L-FABP 水平上升明显早于Scr上升，因此，检测尿L-FABP有可能成为CI-AKI的早期生物标志物。

近来有研究显示顺铂引起AKI模型中，24 h 内尿中可测到L-FABP ，而 72 h 后Scr 仍正常[17]。一项前瞻性肾移植研究中发现，尿L-FABP 水平与肾缺血时间和肾小管周围血流直接相关[18]。然而也有研究发现非糖尿病慢性肾脏病、早期糖尿病肾病、特发性局灶节段肾小球硬化、多囊肾等其他肾脏疾患及肝脏疾病中尿L -FABP 水平也有升高。

5 结语

综上所述，以上4种新的生物学标志物均优于评价肾功能的传统指标，能较敏感、特异地提示CI-AKI早期肾功能的变化。就这四种标志物而言升高最早的是 NGAL，但特异性亦较差，其次是IL-18，特异性最高是KIM-1但升高稍晚。因此期待联合使用上述四种标志物具有最佳使用前景，目前尚处于研究阶段。

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（责任编辑：裘永强）

Advances on early renal damage biomarkers of contrast-induced acute kidney injury

WANG Xianjun1, WU Shangqin2
(1. The Fourth Central Clinical Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300140, China; 2. Department of Cardiology, Tianjin Chest Hospital, Tianjin 300382, China)

Contrast-induced acute kidney injury(CI-AKI) is one complication of coronary intervention due to the use of contrast medium. Early renal damage caused by contrast medium can be detected through monitoring specific markers. It is important to detect the early renal damage for efficient clinical assessment to provide therapy for contrast-induced nephropathy thus delaying the progression of disease. This article gives an overview of the biomarkers used to detect early renal damage in contrast-induced acute kidney injury.

contrast-induced nephropathy; early renal damage; biomarkers; advances

R3

A

1674-490X(2014)04-0088-03

2014-06-24

王娴君（1977—），女，天津人，主治医师，硕士，主要从事冠心病的发病机制及介入治疗研究。

吴尚勤（1952—），女，天津人，主任医师，教授，硕士，硕士生导师，主要从事冠心病的发病机制及介入治疗心律失常电生理机制及治疗研究。E-mail: wushangqin1952@126.com